推动皮肤病药物重新配方：质子泵抑制剂如何可能彻底改变硬皮病治疗的综述Pumping Up Dermatologic Drug Reformulation: A Review of How Proton Pump Inhibitors May Revolutionize Scleroderma Treatment | JCAD - The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology

《临床与美容皮肤病学杂志》2026;19(3):38–41。

作者：Aaron Cheng, BA, BS; David G. Cotter, MD, PhD; Manisha Ahir, PhD; Mohammad A. Khan, PhD; Mark D. Bonnen, MD; and Yohannes T. Ghebre, PhD

Cheng先生就职于德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校乔·R·特蕾莎·洛萨诺朗医学院。Cotter医生就职于拉斯维加斯皮肤病学中心和内华达大学拉斯维加斯分校医学院。Ahir医生就职于贝勒医学院卡伦眼科研究所。Khan医生就职于德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校放射肿瘤科。Bonnen医生和Ghebre医生就职于德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校放射肿瘤科和梅斯癌症中心。

资助： 本文未获得任何资助。

披露： Ghebre医生报告获得了美国国立卫生研究院的资助和德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校的资金；Ghebre医生还报告是斯坦福大学和贝勒医学院拥有的关于质子泵抑制剂新适应症（包括硬皮病）专利的发明人。Bonnen医生报告是贝勒医学院拥有的专利的发明人。其余作者没有相关利益冲突。

摘要： 硬皮病是一种罕见且常致残的结缔组织疾病，病因不明，影响皮肤、肺部及其他内脏器官。目前的医疗疗法有限，且主要侧重于症状治疗，尤其是在疾病晚期。最近的临床前研究表明，局部重新配方的质子泵抑制剂（PPI）可减少炎症和纤维化，表明其在硬皮病中具有治疗潜力。在本文中，我们探讨了PPI作为硬皮病辅助疗法的新兴作用。我们还描述了硬皮病的关键机制和当前的治疗选择，并重点介绍了PPI如何调节纤维化疾病核心的分子通路。关键词：质子泵抑制剂，硬皮病，纤维化，药物再利用，药物开发

引言

硬皮病是一种罕见的慢性自身免疫性皮肤病，其特征是过度纤维化、皮肤血管病变和炎症。根据疾病累及范围和严重程度，硬皮病主要有两种类型。局限性硬皮病仅影响皮肤和皮下组织，而系统性硬皮病（SSc）则累及皮肤和内脏器官。局限性硬皮病又可进一步分为斑块型硬皮病、线状硬皮病和刀砍状硬皮病，而SSc根据特定的临床和诊断标准分为局限性系统性硬化症（CREST综合征）或弥漫性系统性硬化症。硬皮病常与其他风湿病并存，提示存在显著的免疫参与。

硬皮病的确切机制尚不清楚。疾病发病机制被认为是由遗传和环境因素共同触发异常免疫反应，导致炎症细胞增多、内皮细胞功能障碍和成纤维细胞不受控制的增殖。此外，多项研究表明，硬皮病的疾病进展涉及多个相互关联的分子通路，而非单一明确的过程，这使其成为药物开发的有前景的靶点。

近年来，质子泵抑制剂（PPI）已成为硬皮病有前景的治疗候选药物。PPI通过其已知的抗氧化和抗炎特性显示出抗纤维化作用，在治疗肝脏、胃肠道、肺部和皮肤纤维化方面显示出效用。多项临床前模型表明，PPI埃索美拉唑在局部重新配方后，通过诱导丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子E2相关因子2（NRF-2）和血红素加氧酶1（HO-1）通路，并抑制二甲基精氨酸二甲氨基水解酶（DDAH）和一氧化氮合酶（NOS）通路，在体内和体外显著抑制肺部炎症和随后的纤维化。此外，埃索美拉唑已被证明可通过互补的分子机制协同增强吡非尼酮的抗纤维化功效。总之，这些发现表明，PPI可能被重新用作纤维化疾病（如硬皮病）的辅助治疗，这些疾病的治疗选择仍然有限。

本综述旨在强调PPI在硬皮病治疗中潜在的有益影响，同时考虑该患者群体目前的治疗现状，最终目标是改善患者预后。在本综述中，我们描述了PPI可能调节硬皮病发病机制核心过程（包括血管功能障碍、炎症和氧化应激）的分子通路。

硬皮病的关键机制

硬皮病是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制具有多面性，以三个主要特征为标志：血管功能障碍、自身免疫和进行性纤维化。虽然病毒、环境暴露、自身抗体和炎症细胞因子等多种触发因素与疾病病因有关，但遗传易感性在免疫反应中起着重要作用，决定了疾病的严重程度和进展。无论初始损伤如何，成纤维细胞的异常激活导致过多的细胞外基质沉积，并伴有血栓和纤溶级联反应的激活，这导致了硬皮病中特征性的组织损伤。

血管功能障碍在SSc的发病机制中起着关键作用，早期内皮细胞损伤会触发多种促纤维化信号通路。内皮层及其周围组织通过几种强效趋化因子调节血管结构、平滑肌生长、细胞粘附和炎症。例如，内皮层内的组织缺氧和加重的血管损伤导致血管内皮生长因子和内皮素-1水平失衡，破坏血管生成信号，并促进SSc中持续存在的内皮功能障碍。细胞粘附分子也在内皮细胞的稳定性中发挥作用，其表达增加与SSc发病的初始阶段有关。更具体地说，E-选择素、血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1水平升高与血管生成调节不良、内皮细胞异常激活和持续性血管损伤相关，导致SSc的发生和发展。

此外，受损内皮祖细胞的循环也可能导致SSc中观察到的血管退化。两种转录因子Fos相关抗原2（Fra2）和Friend白血病病毒整合1（Fli1）的异常表达与SSc血管病变和组织纤维化有关。这两种转录因子调节血管成熟和稳定所必需的基因。Fra2的高表达水平与炎症有关，导致血管严重重塑，最终导致闭塞和纤维化。相反，Fli1表达降低可能导致结构不稳定的血管，容易稀疏和退化。

炎症和免疫失调也是SSc病理生理学的重要介质。在硬皮病受累组织中观察到T淋巴细胞和巨噬细胞浸润，这是免疫细胞活化和促炎细胞因子释放以响应各种触发因素（包括遗传易感性和环境因素）的结果。在SSc患者中发现纤维化细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）1和IL-6）水平升高，这支持了这一点。此外，在SSc个体的成纤维细胞和皮肤中已报道了Toll样受体（TLR）2和TLR4的过度表达。综上所述，这些发现表明先天免疫系统在SSc的慢性炎症状态中起着重要作用。PPI因其能够调节这些机制中的许多机制而成为一种有前景的新治疗选择。

硬皮病的当前治疗方法

硬皮病的药物治疗仍然具有挑战性，通常是针对患者个体的，并受皮肤外表现以及纤维化程度的影响。免疫抑制疗法，如皮质类固醇、环孢素A、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环磷酰胺，是硬皮病的标准药物疗法，尤其是在初始炎症阶段。这些药物限制了疾病的炎症阶段并减少了纤维化，但长期使用会增加感染和器官毒性的风险。此外，它们的效用通常局限于疾病病程的初始阶段，在发生不可逆的纤维化重塑之前。对于重症患者，可以考虑更密集的疗法，如自体造血干细胞移植，但由于其巨大风险，应限制使用。

除了全身治疗，有效的症状管理对硬皮病也至关重要。例如，血管扩张剂通常用于管理硬皮病相关的血管并发症。血管过度且疼痛的血管痉挛，即雷诺现象（RP），是硬皮病的常见并发症，可导致血流量减少和皮肤变色。钙通道阻滞剂常用于管理SSc和持续性指端溃疡患者的RP。内皮素受体拮抗剂也被用作系统性硬化症的疾病修饰剂，并已被证明可治疗RP和指端溃疡。同样，5型磷酸二酯酶抑制剂已被证明可治疗SSc相关的血管病变。症状治疗在改善患者生活质量和满意度方面起着关键作用；然而，它对于晚期纤维化和不可逆器官损伤的患者没有益处。

预防和治疗纤维化也是管理SSc的关键步骤。抗纤维化疗法已被证明可减轻SSc患者的症状，尤其是患有SSc相关间质性肺病的患者，但通常仅用于广泛疾病以及尽管接受免疫抑制治疗但症状仍在进展的患者。鉴于纤维化对疾病过程的贡献以及多方面的药物发现方法，寻求能够减弱纤维化过程的新型疗法可能是硬皮病研究中最活跃的领域之一。更具体地说，当前的方法包括直接抑制成纤维细胞过度增殖和胶原蛋白产生，靶向将成纤维细胞激活为肌成纤维细胞的细胞因子，以及使用促进受累组织内胶原蛋白加速分解的药物。在这方面，使用fresolumumab（一种新型亚型选择性TGF-β抑制剂）靶向抑制转化生长因子β（TGF-β）已被证明可减少早期弥漫性皮肤SSc患者的真皮肌成纤维细胞浸润。总之，基于机制的疗法，即中断纤维化级联反应，可能为未来更有效的长期治疗带来希望。

PPI在硬皮病治疗中的新兴作用

PPI已被用于管理SSc的食管和胃部并发症。上消化道功能障碍，如胃食管反流病，在SSc患者中很常见，因此经验性使用PPI对此类患者群体有益。诸如埃索美拉唑等PPI也被证明作为抗氧化分子对肝纤维化和肺纤维化具有治疗效果。埃索美拉唑的抗氧化活性被认为是通过直接调节MAPK/NRF-2/HO-1通路实现的。这可能使PPI成为一个有吸引力的研究选择，作为硬皮病（一种以促氧化分子显著增加和抗氧化活性降低为特征的疾病）的潜在辅助疗法。有趣的是，最近的研究表明，局部重新配方的埃索美拉唑通过降低博来霉素在体外和体内小鼠模型中诱导的氧化应激，有效地控制了硬皮病。其作用机制归因于减少了活性氧的产生，这是SSc病理生物学中的一个标志性炎症驱动因素。研究还表明，埃索美拉唑有利地调节了参与伤口病理生物学的几个基因，使其成为治疗硬皮病的强有力候选药物。

此外，局部重新配方的埃索美拉唑（被称为dermaprazole）已被证明可在电离辐射诱导的皮炎动物模型中减少真皮炎症。在这项研究中，dermaprazole的使用与诱导细胞保护分子HO-1和NRF-2相关，以缓解电离辐射诱导的皮肤组织氧化应激。值得注意的是，dermaprazole的给药被证明可显著减少炎症、表皮增厚、角化不全、溃疡和坏死。此外，dermaprazole通过下调促纤维化的DDAH/NOS通路，减少了胶原蛋白积累和纤维化。总的来说，这些发现强调了PPI在治疗纤维化疾病（尤其是硬皮病）方面可能具有的功能效用。

结论

鉴于其在临床前模型中减少组织炎症和纤维化的功效，PPI是硬皮病治疗中一个有前景的新前沿。目前直接支持PPI作为SSc疾病修饰剂的临床数据有限，需要后续研究来确定其在患者群体中安全有效的使用。虽然目前的治疗方案有效地减轻了疾病负担，但新的辅助局部疗法有可能改善患者的生活质量和满意度。

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