抗生素的滥用导致了抗生素耐药性，尽管林可霉素（LIN）作为一种林可酰胺类抗生素，对治疗革兰氏阳性菌感染有效。这一基本问题的出现限制了此类抗生素典型用途的疗效，使其在医疗保健中的应用更加困难。为了解决这个问题，基于纳米材料的创新药物递送系统的设计被提出，包括聚合物、脂质基和无机纳米颗粒，如壳聚糖、水凝胶、脂质体、银纳米颗粒（Ag-NPs）、金纳米颗粒（Au-NPs）、二氧化钛纳米颗粒（TiO₂-NPs）等。在某些条件下，通过对环境刺激（如pH变化）敏感的药物递送系统，可以在感染部位实现药物的正确释放。近期研究提示，林可霉素与其他治疗药物的共制剂或共递送有可能克服耐药性和不良反应，并在炎症和癌症疾病中提高治疗效果。然而，这些研究进展也带来了挑战，例如这些系统的工业制造、体内可靠性和安全性评估。本综述强调了在该领域持续研究的重要性，通过聚焦管理耐药性和改善林可霉素使用的方法，提供更有效的治疗。
1. 引言
20世纪最伟大的发现之一——抗生素的开发，拯救了数百万人的生命。这些由微生物产生的化学成分，在低浓度下可阻止其他微生物的出现[1,2]。然而，抗生素耐药性的发展已成为人类免疫系统的一个重大问题，尤其是在幼儿中，导致近期对抗生素使用的重新考虑并实施限制[3]。林可酰胺类被描述为一类小范围的抗生素，代表两个特定的组：林可霉素（LIN）和克林霉素（Cly）[4,5]。林可霉素是一种用于治疗多种革兰氏阳性菌感染的抗生素，如皮肤、呼吸系统、烧伤、伤口、痤疮和软组织感染。其价格实惠且无需皮试，使其在人类健康和兽医领域均被广泛接受。然而，频繁使用可能导致胃肠道损伤、肠炎以及一些副作用。盐酸林可霉素（LIN-HCl）是上述抗生素的另一种制剂，对革兰氏阳性菌有效，包括炭疽杆菌、葡萄球菌、梭菌以及链球菌[6]。同时，长期使用林可霉素与假膜性结肠炎、炎症性肠病和腹泻等不良后果相关。这些副作用可能是由于肠道微生物群的改变所致[[6], [7], [8]]。研究表明，抗生素的广泛使用导致了诸多不良后果，其中对林可霉素、四环素、青霉素以及更新抗生素组产生耐药性的病原体的出现，是一个极为关键的节点[[9], [10], [11]]。据报道，微生物是导致疾病对林可霉素等药物产生极强耐药性的原因，使得治疗细菌感染变得极具挑战性。这与微生物的突变和对抗菌药物使用的适应性有关[8,9]。每年约有495万人死于这一灾难，到2050年，这一数字可能升至1000万[12]。即使是先前有效的抗生素，现在也无法治疗由某些微生物物种引起的感染。为了应对这一挑战，已提出诸如抗体、靶向和直接递送抗生素以及同时使用新抗生素等方法[8,10,11]。金属和氧化物纳米材料因其抗菌特性，在增强现有疗法方面也具有巨大潜力。使用合适的纳米载体递送抗生素可以减少耐药性、降低剂量并最小化副作用[8,11]。因此，使用全新和创新的递送系统将抗生素递送至生物体液和组织[16]。这些新策略对于对抗抗生素耐药性和提高治疗效果至关重要。因此，林可霉素药物递送近年来吸引了研究人员的注意，以提高其疗效并减少副作用[12]。
Ganjoo等人开发并测试了由壳聚糖制成的包裹林可霉素的牙科膜片，用于治疗牙周疾病。这些膜片作为局部药物递送系统，以受控速率将林可霉素直接递送至受累牙周组织。实验显示，与全身给药相比，使用膜片可改善治疗效果并最小化不良反应，表明使用膜片可改善牙周病患者的治疗结果[17]。在He进行的一项独立研究中，指出将林可霉素与聚合物水凝胶（如O-羧甲基壳聚糖）结合可实现药物的受控和局部递送。研究表明，含有林可霉素的O-羧甲基壳聚糖水凝胶表现出改善的抗菌性能，特别是针对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌等革兰氏阴性菌[18]。在另一项研究中，Adami等人强调了使用超临界辅助雾化技术生产含有盐酸林可霉素的纳米结构微粒。实验中使用的牛血清白蛋白（BSA）蛋白微粒作为盐酸林可霉素控释的药物载体。结果表明，药物与蛋白质的比例影响载药量和粒径，平均粒径范围为1-2 μm。此外，蛋白质的BSA变性过程增强了药物对耐水解的抗性，并实现了受控和延长的释放时间。这些纳米结构微粒被推荐用于局部应用和伤口愈合[6]。Alkilani等人讨论了经皮药物递送系统（TDDS）中抗生素的新进展。凝胶、胶粘剂和基于微针的系统具有若干优点，如避免首过代谢和受控释放，从而提高药物效率和患者满意度。除了满足大环内酯类、四环素类和β-内酰胺类等药物皮肤递送方面的关注外，该研究还讨论了纳米技术和物理增强技术（如超声波和微针）结合的可能性。基于这些进展，还指出需要进一步研究以优化经皮疗法，以广泛使用抗生素并克服皮肤渗透和细菌耐药性等障碍[4]。为了对抗抗生素耐药性，Weldrick等人在一项后续研究中提出了一类不同寻常的功能化纳米凝胶，其包裹了四环素和林可霉素。这些纳米凝胶用阳离子生物相容性聚电解质功能化，并与聚丙烯酸纳米凝胶进行温和交联。结果报告，载有抗生素的包被纳米凝胶对四环素和林可霉素耐药菌具有显著作用。还发现，这些纳米载体在对敏感和耐药菌均有效的浓度下，对人角质形成细胞的毒性可忽略不计。这项研究提供了一种经济有效的方法来增强现有抗生素的疗效并扩大其临床应用[19]。此外，Ulanova等人研究了生物合成的Mutasynthesis方法，以合成林可霉素化合物的新衍生物。他们通过基因突变成功阻止了林肯链霉菌（Streptomyces lincolnensis）合成林可霉素的前体分子（4-丙基-L-脯氨酸）。然后他们通过添加适应前体合成了新的衍生物，如4-丁基-4-二丙基林可霉素和4-戊基-4-二丙基林可霉素。这些衍生物对已产生耐药性的葡萄球菌菌株具有比原始林可霉素制剂更好的抗菌活性。在生产成本节省方面，该方法允许在不使用复杂且昂贵的化学程序的情况下制造特定衍生物[20]。在另一项研究中，Mottola及其同事研究了林可霉素单独及与TiO₂-NPs联合对斑马鱼的影响。结果显示，单独使用林可霉素具有有限的遗传毒性作用，但与TiO₂联合使用时，遗传毒性作用显著增强。林可霉素与纳米颗粒的结合导致斑马鱼细胞基因组稳定性降低和DNA碎片增加。这些结果表明，TiO₂可作为纳米载体增强林可霉素的生物利用度和疗效。这项研究强调了评估纳米颗粒和药物与环境相互作用风险的重要性[19,20]。Hirai及其同事提出了一种新的林可霉素衍生物，即化合物A，其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有改善的活性。相应地，化合物A由于其不同的核糖体RNA结合位点，活性优于克林霉素和利奈唑胺，并且副作用更少，对线粒体活性的抑制也更小。该化合物不仅在动物模型中具有优越的安全性和有效性，而且对于林可霉素递送的发展极具前景[23]。
本研究重点介绍了林可霉素递送系统的最新进展，特别是聚合物、脂质和无机纳米载体，用于对抗抗生素耐药性。它聚焦于靶向药物递送方法，例如林可霉素包封和纳米涂层开发。通过实现抗生素在靶细菌附近直接释放，这些制剂通过促进纳米颗粒与带负电荷的细菌膜之间的静电相互作用，提高了林可霉素的抗菌功效。对耐药和敏感临床分离株的研究表明，这种方法不仅提高了林可霉素对耐药菌株的效果，而且通过降低总体药物浓度减少了细胞毒性，展示了靶向递送方法的额外优势。本综述旨在全面介绍各种有机和无机材料，这些材料已被考虑用于最大化林可霉素的效率、最小化副作用和克服抗生素耐药性。这些措施为将来在临床阶段开发改进的抗生素疗法提供了可能性。
2. 林可霉素作为一种抗菌药物
抗菌药物是治疗细菌感染最有效的工具之一[24]。林可酰胺类，包括林可霉素和克林霉素两类，是通过抑制蛋白质合成来对抗革兰氏阳性、厌氧球形细菌的抗生素。这些药物可通过口服、肌肉注射或静脉注射给药，副作用包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛、瘙痒、肿胀和接触性皮炎。
3. 林可霉素药物递送系统
林可霉素药物递送的最新进展集中于基于纳米载体的系统，与传统制剂相比，提供更受控和改善的释放。由于其生物相容性、刺激响应性和可调节的表面特性，聚合物和脂质纳米结构被广泛使用。刺激响应系统仅在感染部位释放药物的能力增加了治疗的有效性。本节比较了纳米载体的性能...
4. 林可霉素与其他药物的共递送
近期研究强调了一种新的药物递送方法：同时使用抗菌和抗癌药物，或利用抗菌载体增强抗癌药物对癌细胞的疗效[[85], [89],90]。因此，在癌症治疗中使用抗菌药物是一个有前景且有吸引力的领域，因为癌症通常伴随炎症，而癌细胞的耐药性已成为一个重大挑战[91,92]。
5. 结论
林可霉素是一种林可酰胺类抗生素，最初用于治疗革兰氏阳性菌感染，已在各种临床和兽医应用中显示出巨大的治疗潜力。然而，其长期使用与严重并发症相关，包括假膜性结肠炎、肠道微生物群破坏以及抗生素耐药性加速。这些局限性，加上半衰期短和对抗革兰氏阴性菌的有限疗效...
CRediT作者贡献声明
Mehrab Pourmadadi: 撰写初稿、可视化、调查、数据整理、概念化。 Mahsa Molaei Nasr: 撰写-审阅与编辑、可视化、调查、正式分析、数据整理。 Fatemeh Yazdian: 撰写-审阅与编辑、可视化、验证、监督。 Abbas Rahdar: 撰写-审阅与编辑、概念化。 Luiz Fernando Romanholo Ferreira: 撰写-审阅与编辑、可视化、验证。
竞争利益声明
作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，可能影响本文所报告的工作。此外，人工智能被用于协助改进本手稿的语言、清晰度和语法。
参考文献
（由于篇幅限制，参考文献列表未完全翻译，原文列表已保留在结果中）
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