摘要
背景
尽管透明质酸（HA）已应用于多种医疗领域多年，但近年来才在牙周病学中因其在伤口愈合中的生物效应而受到更多关注。即使在今天，大多数临床医生尚未意识到存在不止一种类型的HA，以及其生物功能的强度会因分子特性差异而变化。
目的
综述并总结当前关于HA在牙周病治疗中的生物效应和治疗应用的临床前和临床证据，特别关注其在伤口愈合和再生过程中的作用。
材料与方法
首先讨论了HA的起源和化学结构，重点介绍其分子量的重要性以及结构和形式的可修改性。随后总结了HA的主要生物特性及其对牙周组织细胞的影响，并展示动物模型中HA在不同类型缺损中的应用效果。最后，汇总临床研究数据，涵盖非手术牙周治疗、再生性牙周手术及牙龈整形手术中HA的应用，并提出临床应用建议。
结果
临床前和临床证据表明：HA可通过炎症机制加速伤口愈合，并在根面应用时增强血凝块稳定性；HA可调控矿化组织标志物和成牙骨质细胞特异性基因的表达，提示其在牙骨质再生中的潜力；HA显著促进成骨祖细胞生长并维持干性，可能通过平衡自我更新与分化实现骨再生调节；HA增强牙周膜（PDL）细胞粘附和增殖，并诱导COL3A1和TGFβ-3基因表达，模拟胎儿无瘢痕愈合特征；特定HA制剂可上调PDGFB、FGF-2和EGF基因表达，这些基因对愈合过程至关重要。动物组织学证据显示，HA在非手术和手术治疗中均可能促进牙周再生，特别是在骨内缺损、牙龈退缩和部分根分叉缺损中。临床数据表明，当HA联合非手术治疗和手术治疗时，可显著改善探诊深度和临床附着水平。
结论
临床前和临床研究数据提供了有力证据，证明HA能增强牙周伤口愈合和再生效果，特别是在与非手术治疗和再生手术联合应用时。然而，需要更多标准化协议研究以明确HA的应用条件，并探索其与骨移植材料、生长因子等联合使用的生物学和临床相关性。
1 引言
透明质酸（HA）在医学领域长期应用，但其在牙周病治疗中的潜力近年才被发掘。根据欧洲牙周病学联合会的治疗指南，牙周治疗包括行为改变、龈下清创术、再刮治或手术。由于再生潜力，HA已被探索作为非手术治疗、再生手术和膜龈手术的辅助手段。本综述总结了HA的起源、结构、生物特性，以及其在体外、动物模型和临床研究中的应用证据。
2 透明质酸：起源与历史背景
1880年，法国化学家Portes首次在玻璃体液中发现HA，并将其命名为"透明粘质"。1884年瑞典化学家Morner证实HA硫含量显著低于角膜和软骨粘质。1934年，哥伦比亚大学Meyer和Palmer首次从牛眼玻璃体中分离该物质，并根据希腊语"hyalos"（玻璃）和尿糖酸命名其为"透明质酸"。1954年Weissman和Meyer确定其化学结构。1986年，因在生理pH下羧酸基团去质子化，HA获得替代名称"透明糖醛酸（hyaluronan）"。1986年，HA首次应用于人体眼科手术中作为玻璃体替代物。目前HA可通过动物源和微生物发酵工业化生产，广泛应用于医疗、制药、营养和化妆品领域。
3 分子结构与特性
HA是一种线性糖胺聚糖（GAG），化学结构为（C14H21NO1）n，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺通过β-1,4-和β-1,3-糖苷键交替连接。该分子具有负电荷、水溶性、生物降解性、生物相容性、非免疫原性、高吸湿性和粘弹性等独特特性。
HA是结构最简单的GAG，不含硫酸基团，不共价连接核心蛋白形成蛋白聚糖，但可通过透明质酸结合蛋白（hyaldherins）间接结合形成大分子复合物。其合成机制特殊，由质膜中的透明质酸合成酶（HAS）家族（HAS1、HAS2、HAS3）催化生成，而非在高尔基体中合成。HA是软组织细胞外基质的主要成分，广泛存在于皮肤、滑膜液、脐带、脑组织、玻璃体和牙周组织中。成人体内平均含15g HA，其中33%每日更新。除动物源性外，还可从链球菌等微生物中提取。
4 生物功能
4.1 细胞信号传导
HA通过CD44（最普遍受体）、RHAMM、ICAM-1、LYVE-1、HARE和TLRs等多种受体与细胞通讯，激活信号通路调节趋化因子基因和细胞骨架相互作用。
4.2 血凝稳定
血小板胞内储存大量高分子量HA（HMW-HA），通过纤维蛋白原介导在根面应用时可增强血凝块稳定性，形成纤维蛋白沉积架构。
4.3 水肿形成与血管通透性增加
HMW-HA的亲水特性使其溶剂域扩展至原始体积的10000倍，促进炎性细胞浸润。
4.4 抗/促炎作用
HMW-HA通过CD44互作降低IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2产生，而低分子量HA（LMW-HA）通过TLR2/TLR4触发炎症基因表达，加速伤口愈合。
4.5 抑菌作用
在体外实验中，中等分子量（1300 kDa）高浓度HA表现出最强抑菌效果。最新研究显示HMW-HA和交联HA具有抗牙周生物膜特性。
4.6 抗/促血管生成
HMW-HA通过抑制内皮细胞迁移和增殖而抑制血管生成，但经内皮细胞切割后形成LMW-HA片段，通过CD44和RHAMM受体增强VEGF表达促进血管再生。
4.7 细胞迁移、增殖与分化激活
HA片段通过RHAMM受体最初介导细胞运动，随后通过HA与CD44的复杂互作调控角质形成细胞增殖。纤维连接蛋白耦合HA促进成纤维细胞侵袭和增殖，并形成自分泌刺激系统。
4.8 早期胶原沉积
伤口愈合的肉芽阶段，HA诱导III型胶原沉积，作为临时修复而不提供抗张强度。
4.9 组织重塑
正常情况下，HA在伤后第10天被清除。此时III型胶原在金属蛋白酶作用下逐渐被I型胶原取代。HA可能通过诱导III型胶原特异性降解促进组织重塑。
4.10 减少瘢痕形成与胎儿样愈合
胎儿组织富含HA且持续高表达III型胶原，这与无瘢痕愈合相关。研究提出HA通过上调TGF-β3等机制支持无瘢痕修复。
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