科学家们创建了首个全面的E3连接酶图谱，这些酶在几乎所有细胞过程中默默调控着蛋白质的命运。（图片说明：科学家们创建了首个全面的E3连接酶图谱，这些酶在几乎所有细胞过程中默默调控着蛋白质的命运。图片来源：Shutterstock）
科学家们创建了权威的E3连接酶图谱，解决了不一致性问题，为疾病研究和药物设计提供了更好基础。
WEHI（Walter and Eliza Hall研究所）的研究人员领导了一项大型国际合作，制作了首个全面的酶图谱，这些酶调控着人类细胞内部的几乎所有过程。
该研究发表在《细胞》杂志上，为所有人E3连接酶提供了首个可靠参考，解决了这些酶定义长达15年以上的不一致问题。
这一新资源使科学家能够更详细地研究E3连接酶，并可能支持开发针对癌症、免疫疾病和神经系统疾病等病症的更有效治疗方法。
E3连接酶：细胞调控者解析
E3连接酶是一类决定蛋白质在几乎所有细胞活动中如何表现和处理的酶。
它们作为细胞"调控者"发挥作用，决定哪些蛋白质应被激活、抑制或分解。
它们通过将一种称为泛素的小分子附着到蛋白质上来执行这一角色，有效地为蛋白质打上标签，使细胞能够控制它们是被修复、重新定位还是被销毁。
当这些系统失效时，受损或过时的蛋白质可能会积累，导致多种疾病。
（图片说明：在人类E3-ome图谱中确定了一个新的家族成员(RNF228)。RNF228(蓝色)与E2酶(红色)和泛素(黄色)接触。图片来源：WEHI）
E3连接酶分类的长期困惑
尽管E3连接酶长期以来一直与人类健康相关，但科学家们未能就其一致定义达成共识，这使得全面理解它们在健康和疾病中的作用变得困难。
这个名为人类E3-ome的新图谱通过提供统一的分类系统解决了这一问题。
WEHI实验室负责人、通讯作者Rebecca Feltham博士表示，这标志着自20世纪80年代首次识别出人类E3连接酶家族以来，专家们首次就其组成达成一致。
（图片说明：Ngee Kiat (Jake) Chua博士和Rebecca Feltham博士领导了这项涉及40多位专家的全球研究。图片来源：WEHI）
"这是该领域的一个重大进展，在这个领域，信息分散在许多不同的研究中，难以看到全貌，"Feltham博士说。
"缺乏统一的E3连接酶汇编是人类生物学中最持久的盲点之一。"
"我们现在有了该领域的黄金标准参考，它将使发现成为可能，这些发现针对广泛疾病谱系，而这些在过去根本不可能实现。"
严格评审定义672种高置信度酶
在四年多的时间里，研究人员和国际合作者审查了1100多个先前提出的E3基因，分析了结构特征、蛋白质结构域和相互作用数据，以评估每个基因的证据强度。
在这些基因中，672个达到了最高置信度标准。
早期对E3连接酶总数的估计差异很大，从大约300到1000多个不等。
转变研究准确性和机遇
"当研究人员现在分析E3连接酶时，由于E3-ome的存在，他们的发现将更加准确和可比，"Feltham博士说。
"这将在可探索的研究问题方面大大拓宽该领域，并在未来多年改变我们对这一领域的理解。"
（图片说明：标志性E3-ome图谱的组织和分布。这个新的汇编解决了科学界长达18年的不一致问题。图片来源：WEHI）
基础与新兴治疗技术
该工作建立在2008年斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)科学家的早期研究基础上，他们首次开发了人类E3连接酶注释。
PROTACs、分子胶和新兴E3抑制剂等现代方法依赖于操控E3连接酶活性来清除有害蛋白质。
新的药物靶点和疾病见解
WEHI博士后研究员、该研究第一作者Ngee Kiat (Jake) Chua博士表示，E3-ome为识别新药物靶点和治疗策略提供了宝贵框架，同时也揭示了先前被忽视的具有潜在临床重要性的酶。
"E3连接酶正处于迅速扩展的治疗前沿中心，成为我们设计药物的核心，"Chua博士说。
"我们的研究系统地分析了整个E3连接酶家族的遗传和疾病关联数据，为选定疾病背景下的E3连接酶提供了更清晰的视角。"
"我们还绘制了E3连接酶在细胞内部和人体各部位的位置，使研究人员更容易理解这些调控系统在疾病中如何失效以及如何纠正。"
"E3-ome提供的前所未有的洞察将支持开发更精确的药物，直接靶向疾病机制。"
（图片说明：Ngee Kiat (Jake) Chua博士和Rebecca Feltham博士。图片来源：WEHI）
全球合作与先进技术
该项目是泛素研究中最大的合作之一，涉及澳大利亚、新西兰、加拿大、德国、瑞士、英国和美国的机构。
来自泛素生物学、结构生物学、遗传学和计算分析等领域的40多位专家为这项努力做出了贡献。
人工智能驱动分析和大规模人类遗传数据集等技术进步使得能够以前所未有的精确度评估E3连接酶。
未来发现的不断增长的资源
尽管E3-ome代表了一个重大进步，但研究人员指出，目前672种酶的总数并不是固定的。
随着新的结构、生物化学和遗传数据的出现，这一数字预计将增加。
为鼓励进一步研究，完整的E3连接酶数据集已公开发布，使科学家能够扩展其分类并探索新的功能见解。
参考文献："The E3-ome gene-centric compendium reveals the human E3 ligase landscape"，作者：Ngee Kiat Chua, Tania J. González-Robles, Cameron J. Reddington, Jane Dudley-Fraser, Richard W. Birkinshaw, Jiru Han, Ashleigh Solano, Soon Wei Wong, Tomasz Kochańczyk, Joshua J. Peter, Mark A. Nakasone, Florian Aust, Jacob Munro, Yeh Huei Tong, Julie Iskander, Waruni Abeysekera, Alex Garnham, Hannah Huckstep, Matthew E. Ritchie, Ingrid Wertz, Sarah Hymowitz, Sharad Kumar, Ron C. Conaway, Gilbert G. Privé, Alex N. Bullock, Jeffrey J. Babon, Rachel E. Klevit, Sonja Lorenz, Alessio Ciulli, Eric S. Fischer, Nicolas H. Thomä, Radosław P. Nowak, Brenda A. Schulman, Michael Rapé, Katrin Rittinger, Julia K. Pagan, Melanie Bahlo, Joel P. Mackay, Peter D. Mace, Christopher D. Lima, Ronald T. Hay, David Komander, Bernhard C. Lechtenberg, Claudio A.P. Joazeiro, Michele Pagano, Kay Hofmann and Rebecca Feltham，2026年3月20日，《细胞》。DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.029
本研究由Galbraith家庭慈善信托基金、国家健康与医学研究委员会、Wellcome基金会、Marian和E.H. Flack奖学金以及澳大利亚政府支持。
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