摘要： 左旋多巴是抗击帕金森病的主要药物，而儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMT-Is）旨在成为其终极辅助，防止身体在药物到达大脑前将其分解。然而，一项"适得其反"的发现揭示了肠道中发生的一种隐藏的药物-药物相互作用。研究人员发现，COMT-Is具有意外的抗菌特性，会杀死有益的肠道微生物，使特定细菌——粪肠球菌——大量繁殖。这种"坏"细菌随后在肠道中代谢并破坏左旋多巴，实际上破坏了COMT-Is本应保护的治疗效果。
关键事实
- 微生物组中介作用： 虽然药物相互作用通常由肝脏管理，但本研究证明肠道微生物组可以介导同时处方的药物之间的相互作用。
- "意外"抗生素： 研究发现COMT-Is会杀死敏感肠道细菌，这就像"清理花园"，让食用左旋多巴的粪肠球菌占据主导。
- 治疗破坏： 粪肠球菌含有能化学修饰左旋多巴的酶，阻止其穿过血脑屏障。这使得患者即使服用更多药物，大脑中的多巴胺仍然减少。
- 解释患者差异： 该研究有助于解释为何相同剂量的帕金森病药物对某些人效果良好，对其他人却失效，这取决于他们独特的"微生物组指纹"。
- 更广泛影响： 首席作者安德鲁·维尔德加尔（Andrew Verdegaal）表示，这种机制可能在其他多种药物同时处方的疾病中很常见，呼吁更密切地关注"微生物组介导"的药物相互作用。
来源： 耶鲁大学
左旋多巴——帕金森病的黄金标准治疗——可增加大脑中的多巴胺。但随着疾病严重程度进展，患者通常需要服用额外药物来管理症状。
一类称为儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMT-Is）的药物可以帮助增加到达大脑的左旋多巴量。
虽然我们通常将药物相互作用归咎于肝脏，但肠道微生物组往往是真正的中介。
但一项新研究发现，COMT-Is会以阻碍左旋多巴疗效的方式与微生物组相互作用。
耶鲁医学院（YSM）发表在4月6日《自然·微生物学》上的研究发现，COMT-Is会引发肠道微生物组的组成变化，促进细菌生长，这些细菌会在左旋多巴到达大脑前将其分解。
"我们发现这种旨在提高左旋多巴疗效的药物具有适得其反的效果，"主要作者、资深作者安德鲁·古德曼（Andrew Goodman）博士实验室的博士后研究员安德鲁·维尔德加尔（Andrew Verdegaal）博士说。"虽然我们通常认为肝脏是药物-药物相互作用的中介，但这种相互作用实际上是通过肠道微生物组发生的。"
细菌干扰阻碍左旋多巴
帕金森病是由多巴胺产生减少引起的。左旋多巴是一种口服药物，被吸收后穿过血脑屏障，在那里转化为多巴胺。
"这种药物是身体外部获取多巴胺的一种方式，"维尔德加尔说。"但它必须进入大脑才能发挥作用。"
体内的一些酶会在药物到达大脑前与其相互作用，并将其转化为无法穿过血脑屏障的不同化合物。COMT-Is通过在这些酶化学修饰左旋多巴前阻断它们来发挥作用，从而提高药物的疗效。
然而，在这项新研究中，研究人员发现COMT-Is具有改变微生物组的抗菌特性。研究人员发现，当COMT-Is杀死敏感肠道细菌时，其他细菌会大量繁殖。这包括含有也能代谢左旋多巴并阻止其到达大脑的酶的粪肠球菌。
这些发现支持先前的研究，表明肠道中粪肠球菌水平较高的患者从左旋多巴中获得的益处减少。
"人们通常需要同时处方多种药物，"维尔德加尔说。"虽然帕金森病是一个例子，但这项研究表明，我们应该更密切地关注微生物组在对其他同时处方药物的反应中的作用。"
该研究还增加了越来越多的证据，表明微生物组的差异有助于解释为何患者对同一种药物的反应不同。"我希望我们的研究是在更广泛的背景下理解这一点的垫脚石，"维尔德加尔说。
解答关键问题：
问：为什么帕金森病药物会像抗生素一样起作用？
答： 许多药物具有"脱靶"效应。在这种情况下，COMT-Is的化学结构恰好对某些有益细菌有毒。这在您的肠道中清除了"生存空间"，让粪肠球菌得以繁殖，这种细菌更强韧，并具有专门的酶，可以将您的药物作为"早餐"消化。
问：我可以服用益生菌来解决这个问题吗？
答： 目前还不那么简单。虽然研究确定了粪肠球菌是罪魁祸首，但如果COMT-Is仍在杀死其他细菌，仅仅添加更多细菌可能不起作用。这项研究的目标是最终设计"智能"治疗或饮食，防止粪肠球菌首先大量繁殖。
问：这是否意味着COMT抑制剂对帕金森病患者有害？
答： 不是，它们仍然是"黄金标准"，原因有很多，并帮助了很多人。然而，这项研究为医生提供了一个新的"诊断视角"。如果患者对药物没有反应，问题可能不在于他们的大脑或肝脏，而可能在于他们的肠道细菌"偷走"了药物。
编辑说明：
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关于此神经药理学和帕金森病研究新闻
- 作者： Colleen Moriarty
- 来源： 耶鲁大学
- 联系： Colleen Moriarty – 耶鲁大学
- 图片： 图片归功于神经科学新闻
研究摘要：
药物–微生物组–药物相互作用影响帕金森病的联合处方药物
同时处方多种药物在医学中很普遍。虽然肠道微生物组与药物反应有关，但其在介导药物–药物相互作用中的作用尚未被探索。
儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）是一类与左旋多巴（L-DOPA）一起用于治疗帕金森病症状的药物，可以改变患者中的微生物组组成。
本文表征了COMT-I药物在体外、离体和体内的抗生素特性，并剖析了这些相互作用如何在体外和离体中改变微生物组介导的L-DOPA代谢。
值得注意的是，体外铁可用性在多个层面上决定了COMT-I的抗生素活性：细胞外铁可以驱动COMT-I的非酶促失活，从而挽救COMT-I介导的细菌铁饥饿反应。
然而，细胞内铁的限制可以使敏感细菌免受COMT-I抗生素活性的影响。在离体条件下向人类粪便微生物群落同时给予COMT-I和L-DOPA，会导致以个体特异性方式改变COMT-I依赖的L-DOPA代谢。
这些研究强调了肠道微生物组在介导药物–药物相互作用中的作用，并确定了可能预测个体对联合处方药物反应的微生物特征。
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