微生物组研究需要包括更多关于病毒、真菌以及人类肠道生态学的全面研究，以充分利用微生物组在健康和疾病中的潜力。
我们的肠道寄居着一个复杂的病毒、真菌和细菌群落。更好地理解微生物组可能指向新型药物和疗法。资料来源：Design Cells/iStock/Getty
我们体内外的微生物数量如此之多，以至于它们的数量可能与我们自身的细胞数量相匹配或超过。近年来，这些微小但强大的共生体的研究已从绘制其存在转向理解其组成如何塑造人类健康和疾病。
目前已有超过100种基于微生物组的治疗药物进入临床试验阶段，2022年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了基于微生物组的治疗方法，这可能预示着一个新时代的到来。
为了讨论这些发展及未来微生物组疗法面临的挑战，专家们于2024年11月19日在英国伦敦的Kings Place参加了由Nature Conferences主办、Yakult赞助的“Nature Café：调节微生物组以治疗疾病”活动。Yakult是一家总部位于日本东京的全球公司，致力于开发基于肠道细菌的食品、化妆品和药品。
测量重要指标
加州斯坦福大学医学和遗传学教授阿米·巴特（Ami Bhatt）说：“作为科学家，我们通常认为我们测量的是重要的东西，但实际上我们通常只测量我们知道如何测量的东西。”这意味着我们对微生物组的理解目前受到我们无法想象或测量的事物的限制。
巴特的研究集中在噬菌体——感染细菌的病毒上。噬菌体在肠道中与细菌一样丰富，但由于传统的16S核糖体RNA测序方法无法检测病毒核酸，因此它们得到的关注较少。
“研究人员需要完全独立且资源密集的工作流程来分析人类粪便样本中的病毒，因此往往不会报告这些数据，导致整个微生物群落未被考虑。”巴特解释道。“我们希望使社区能够进行同时测量肠道细菌和病毒并将其纳入人类健康研究的实验。”
巴特及其团队开发了一种公开可用的宏基因组软件分析工具，该工具可以平行分析人类粪便样本中的病毒和细菌。她的实验室正在通过创建纵向宏基因组数据集来扩展这一研究，以便用户能够跟踪噬菌体随时间的变化。
加拿大卡尔加里大学生理学与药理学系及儿科副教授玛丽-克莱尔·阿里埃塔（Marie-Claire Arrieta）指出，另一个同样被忽视的微生物组成分是“真菌组”——存在于低水平但对生理影响显著的真菌。
阿里埃塔研究早期生命中微生物组的发展，她认为我们需要从生态学角度进行这些分析。“当我们观察婴儿早期生活中真菌和细菌之间的相互作用时，发现它们在人类早期发育过程中以相反的方式演变。”阿里埃塔在活动中告诉参与者。“细菌种群变得更加丰富和多样化，而真菌种群则变得不那么多样化。”
然而，这一趋势也有例外。阿里埃塔实验室的两名学生麦肯齐·古铁雷斯（Mackenzie Gutierrez）和艾米丽·默瑟（Emily Mercer）在研究来自CHILD队列研究的100名婴儿个体微生物组发展轨迹时发现，约有20%的数据违背了随着年龄增长多样性增加的模式。这部分与个体的真菌多样性有关，而真菌多样性又受早期生活及父母体重指数的影响。
“这突显了结合生态框架来理解微生物如何随着时间相互作用的重要性。”阿里埃塔说。“我们认为，在不同年龄存在的真菌种类在生态学上很重要，并且与饮食和肥胖等因素一起，可能会对晚年的新陈代谢产生深远影响。”
疾病关联
瑞典哥德堡大学分子医学教授弗雷德里克·贝赫德（Fredrik Bäckhed）表示，尽管微生物组与代谢性疾病之间存在联系，但大多数研究揭示的人类相关性可能存在混淆因素，如药物，或者它们是比较无菌小鼠与有菌小鼠的研究。
“我们看待微生物组的方式就像家庭节日聚餐。”贝赫德说。“有些微生物以友好的方式互动，有些则不然，它们的互动方式取决于你喂养它们的方式。”
为了获得更清晰的信号，贝赫德研究了一组尚未接受糖尿病药物治疗的高风险人群，以观察微生物组的变化是否先于疾病的发生，并推动病理并发症。
“我们发现，丁酸盐生产者的减少与糖尿病进展之间存在一致联系——而在疾病中增加的细菌在个体间有所不同。”贝赫德说。“这提出了为最有可能患糖尿病的人群个性化预防性微生物组治疗的可能性，但我们首先需要找到最佳策略来调节微生物组。”
除了代谢紊乱外，微生物组与其他疾病之间的因果关系更难确定。
罗切斯特梅奥诊所医学院医学和生理学教授普尔纳·卡希亚普（Purna Kashyap）补充说：“许多将微生物组与不同癌症联系起来的临床研究因规模较小和病例对照设计而受限，这种设计比较单一类型的癌症与健康对照。”
认识到需要来自混合疾病队列的真实世界证据，卡希亚普于2019年启动了梅奥诊所癌症微生物组（MCCM）Oncobiome研究，该研究向即将开始新治疗的所有癌症患者开放。
“涉及混合疾病/癌症队列可以提供与特定癌症相关的更准确信号，因为它们会控制多种癌症中看到的非特异性变化。”卡希亚普说。“这并不意味着所有微生物都会与那些癌症类型有因果联系。即使是一些可靠相关的微生物也可能是旁观者，或参与病理过程并可作为诊断/治疗生物标志物。我们需要了解这些微生物如何与宿主相互作用，再下结论其在致病机制中的作用。”
另一个先前研究中缺失的方面是不良事件数据。
“我们希望通过研究接受相同治疗的不同癌症患者的微生物组，可以将某些宏基因组或代谢组特征与其经历治疗相关不良事件的可能性联系起来。”卡希亚普说。“这提出了使用微生物组预测癌症治疗结果的可能性。”
从微生物到分子
东京庆应义塾大学医学教授本多健（Kenya Honda）表示，目前批准的基于微生物组的疗法主要基于粪便微生物移植（FMT），即从供体向受体转移健康微生物，但这种方法有其局限性。
“即使是来自健康个体的FMT也可能含有病原体。”本多健说。“它也是不可控的，这使得预测效果变得困难。我们需要用理性设计的微生物疗法取代FMT。”
设计基于微生物组的疗法有两种主要方法：一种是从上至下的方法，即通过FMT让无菌小鼠定植，然后缩小能持续诱导理想表型的细菌群落；另一种是从下至上的方法，即通过代谢组学鉴定微生物制造的小分子作为药物开发的起点。
本多健分享了他的团队如何使用从上至下的方法识别多个效应细菌群落，这些群落可以在免疫、病原体感染和代谢中促进理想的表型。
例如，白色脂肪组织与代谢疾病相关，而棕色脂肪组织则与抗肥胖和抗糖尿病效果相关，可以在某些条件下（如冷刺激）诱导在脂肪组织中发展。“我们假设特定饮食加上某些微生物组成员可能会促进代谢有利的表型，如诱导棕色脂肪组织的形成。”本多健说。通过培养引起这种有利变化的微生物，并在人类参与者中进一步缩小有效微生物，他们希望识别候选菌株进行进一步探索。
“我们希望这些菌株最终可以与特定饮食条件结合，用于预防和治疗代谢疾病。”他补充说。
但使用肠道微生物本身作为药物带来了额外的障碍。许多菌株是严格厌氧的，需要无氧环境，这使得它们难以培养。为此，贝赫德设计了一个“训练计划”，通过反复循环增加氧气张力但保持相对还原条件，使一些细菌适应氧气。“这使得这些厌氧菌能够在常温空气中处理，这是关键，因为这是唯一一种能赋予它们保质期的方法。”他说。
微生物组研究面临的另一挑战是微生物不断适应和进化。
“所有关于益生菌管理的现有数据表明，至少在分类组成水平上，长期改变微生物组是例外而不是规则。”巴特说。“由于这些疗法需要通过针对分子评估的监管程序，找到微生物用来与宿主界面的分子将是关键，以推动这些疗法进入临床。”
贝赫德分享了一种方法，可以通过改变微生物组产生的代谢物。例如，组氨酸衍生的咪唑丙酸在2型糖尿病患者中含量较高。基于尿刊酸还原酶的结构和功能，一种减少该代谢物水平的方法是开发该酶的特异性和选择性抑制剂。
“基于这个概念，我们可以开始开发针对微生物酶的抑制剂来治疗心血管代谢疾病。”贝赫德说。“我们知道，微生物分类在患者之间和地理上可能存在很大差异，但当你关注代谢物时，你关注的是功能，可能会取得更大成功。”
反映健康状况
伦敦活动的演讲者还提出了一个问题：鉴于微生物组对健康和疾病众多方面的影响，它能否作为健康的替代标志？
阿里埃塔说：“关于微生物组的炒作已经达到了公众和投资者的关注，许多公司正在商业化基于家庭或临床的测试。”“但我认为，目前仅凭微生物组无法说明一个人的当前健康状况，更不用说未来的健康状况了。”
使用微生物特征作为健康标志有两个障碍。首先，现有的队列研究未能将微生物组与疾病的关联推广到更广泛的人群；其次，与其他临床测试测量绝对水平不同，大多数微生物组研究比较的是相对而非绝对丰度。这意味着该领域需要标准化吗？
阿里埃塔认为：“我们仍然处于技术和生物学的探索和发现阶段。”“还有很多我们不知道的地方。我们不理解大量微生物基因组。”
巴特补充说：“今天我们听到的所有工作都非常多样化——我们都有不同的问题、队列和目标。”“这是这个领域的美丽之处——它正在开辟我们尚未探索的微生物学新领域。”
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