绝大多数药物开发项目在临床测试阶段失败。本文聚焦于临床前模型和试验设计中的缺陷，通过预测性建模、生物标志物验证和数据驱动创新提供切实可行的改进建议。
获得批准的漫长道路
药物发现是从靶点构想到市场批准的漫长而充满挑战的旅程。在10至15年的开发流程中，大多数候选药物都会失败，I期临床试验的批准概率仍然很低，且高度依赖于治疗领域。尽管技术和方法不断进步，但研发生产力基本停滞，这反映了Eroom定律所描述的趋势。
跨治疗领域的分析表明，大约90%进入人体研究的候选药物最终失败，主要原因是在临床前优化充分的情况下，仍存在疗效不足、毒性不可接受或药代动力学不佳的问题¹。根本挑战是多方面的，包括生物异质性和不完美的靶点选择、无法准确代表人体生物学的临床前模型、复杂的试验设计与操作、严格的安全与监管保障，以及不断升级的经济与制造压力。
本文解释了为什么药物发现高风险且缓慢，并展示了人工智能(AI)、自动化、先进实验室模型、基因组学和精准医学如何缩短时间线并提高成功率。
从生物学机制到有效靶点
将生物学机制转化为有效靶点始于承认异质性：疾病机制在不同细胞类型、组织和微环境中各不相同，因此靶点必须在正确的背景下定义。通过选择适当的模式（如小分子、单克隆抗体、核糖核酸干扰或规律成簇间隔短回文重复基因编辑），在选择性、暴露量、递送和安全性之间取得平衡，务实处理可药物性问题²。
通过人类证据加强因果关系。全基因组关联研究、全外显子组测序和全基因组测序识别出保护性功能缺失变异，将靶点与临床表型联系起来，并与更快进入II/III期或获批相关联。最近的综述证实，得到稳健人类遗传验证支持的靶点（如PCSK9、ANGPTL3或GPR75），比仅通过表型筛选发现的靶点在临床开发中具有更高的成功率²。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)说明了这一路径：天然失活变异降低了低密度脂蛋白胆固醇并指导了抑制剂开发。从一开始，团队就通过提名药效学生物标志物并采用微创采样来早期证明机制，计划翻译读取；然后根据明确的目标产品档案进行实验，指定人群、效应大小、安全界限和给药方案。这种在遗传验证、基于生物标志物的机制证明和目标产品档案之间的严格一致性已被证明可以减少后期失败并提高研发投入回报率²。
预测人类反应的临床前模型
传统的动物模型和二维(2D)培养往往无法准确再现人体生理学，导致临床前信号无法有效转化为人类反应。一项针对108种肿瘤药物的荟萃分析显示，动物毒性与人类不良事件之间仅有微弱关联，凸显了转化中的差距。该研究发现阳性预测值中位数约为0.65，阴性预测值约为0.50，表明动物毒性数据在预测人类结果方面可靠性有限。
这些差距反映了传统系统中缺乏类似人类的组织结构、免疫环境、生物力学和代谢程序。干细胞衍生的类器官和微生理系统(MPS)现在能够更准确地捕捉关键器官功能、基因-环境相互作用和患者异质性。新型类器官和MPS（器官芯片、血管化共培养）更好地模拟器官结构-功能和患者异质性，提高了疗效和安全性预测，并支持减少动物使用³,⁴。
计算机模拟方法现在补充了湿实验模型：吸收、分布、代谢和排泄(ADME)和毒性模拟器，结合AI对多组学和高内涵成像的分析，有助于在昂贵的试验前筛选出表现不佳的候选药物。然而，由于批次变异性、协议差异和缺乏监管资格认证，可重复性仍然有限；因此，这些系统要实现转化验证，持续标准化和基准测试至关重要。
要实现大规模的临床影响，必须标准化协议、减少变异性，并将检测方法与早期试验和注册表中的结果进行前瞻性基准测试，从而实现经过验证的、与人类相关的临床前工作流程³,⁴。
临床试验与证据生成
II期是主要的失败点，也是III期成功的不良预测指标，这主要是由于样本量小、替代终点和多重性导致假阳性膨胀。机制对齐的终点和富集人群可以通过选择具有相关生物标志物、表型或遗传特征的患者来增加信噪比，同时承认许多生物标志物仍未验证且可能无法转化为临床结果。跨治疗类别的分析显示，只有约四分之一进入II期的药物能进入III期，而其中不到一半最终获得批准⁵,⁶。
适应性设计，如组序贯规则、样本量重新估计、淘汰表现不佳者和无缝II/III期，使团队能够因无效或毒性而提前终止、优化剂量，并通过预先指定的计划保持I类错误控制。这些设计正越来越被监管机构接受，当与严格的统计控制一起实施时，可以将总样本量和决策时间减少多达30%。
执行仍决定结果：经过验证、有动力的研究中心；现实的入组标准；对患者友好的日程安排；强大的招募/保留；快速的电子捕获；以及警惕的实时监测，保护了统计功效和数据质量。最终，真实世界证据可以在与严格设计和分析结合时，补充试验来表征安全性、有效性和可推广性⁵,⁶。
安全性、伦理、监管与成本
安全性涵盖了非临床(良好实验室规范,GLP)毒理学、首次人体(FIH)保障措施和长期药物警戒，这些都受到TGN1412和BIA-10-2474等过去信号的启发。最近的分析强调，早期、协调的安全监测（使用系统收集、加速报告和汇总分析）在各地区仍然不一致，可能会延迟识别跨赞助商的安全趋势。
由机构审查委员会(IRBs)或独立伦理委员会(IECs)进行的伦理监督，遵循贝尔蒙特报告和赫尔辛基宣言的原则，塑造了研究设计、进度和持续的风险-效益评估。不断发展的指南倾向于通过开发安全更新报告(DSUR)和独立的数据安全监测委员会(DSMB)进行预指定和审计就绪的数据，DSMB与安全管理团队(SMT)合作，分析汇总信号并决定适应性或停止行动⁷。
新兴的治疗技术增加了化学、制造和控制(CMC)准备要求，使早期可制造性、质量和放行测试成为决定是否继续的关键因素。高资本成本推动了"更早淘汰"的纪律，将资源集中在具有可信暴露、反应和转化生物标志物的项目上。
风险分担合作伙伴关系，如欧洲联盟药物治疗结果药物流行病学研究(PROTECT)、创新药物计划(IMI)和TransCelerate BioPharma(TransCelerate)，有助于标准化方法、符合国际人用药品注册技术协调会(ICH)期望，并减少赞助商之间的重复工作。
包括制定正式安全监测计划在内的安全方法全球协调，已被提议作为提高数据可比性和加速审批的一种方式⁷。
构建公平的创新
未来的药物发现工作应在设计、筛选、站点选择和数据质量方面嵌入AI和自动化，以缩短周期并减少错误。现有证据表明，AI在加速虚拟筛选和早期发现方面非常有效；然而，其总体影响仍受到训练数据质量、模型可解释性和监管接受度的限制。
可解释和混合的AI-实验工作流程正在成为最佳实践。包括类器官和MPS在内的与人类相关模型必须通过监管资格认证和共享参考基准进行扩展，以确保其可靠性。基因组学应为靶点选择和患者富集提供信息，与伴随诊断(CDx)和适应性平台试验(APT)配对。强大的数据基础设施至关重要，包括互操作的FAIR数据集（可查找、可访问、互操作和可重用）、保护隐私的链接以及可信的外部和合成对照⁸。
化学、制造和控制(CMC)应通过连续和模块化制造、实时放行、自动质量控制(QC)和"设计CMC"进行现代化。应通过基于里程碑的合作、共担风险协议和严格的早期终止治理来调整激励结构。
建立跨越生物学、计算科学、统计学和监管事务的多学科专业知识至关重要。推进公平需要包容性的入组标准、分散和全球分布的试验站点，以及文化上和语言上适当的参与，确保创新高效、道德地惠及多样化人群，并具有可验证的结果⁸。
通过验证维持进展
由于生物复杂性、模型局限性、临床执行风险、严格的安全和监管要求以及高资本成本，药物发现仍然充满挑战。最近文献中的证据表明，改进早期预测模型、整合人类遗传验证以及嵌入适应性、数据驱动策略可以显著降低淘汰率和成本。
最大的机会在于加强早期预测信号和改善转化对齐。结合AI、经过验证的人类相关模型（如类器官和MPS）、基因指导的靶向以及更智能的证据策略（包括CDx、APT和真实世界数据），可以提高成功率并缩短开发时间线。
实现这一目标需要严格的验证、透明的方法、可审计的数据和强大的质量系统。有意义的进展将首先在特定治疗领域显现，并随着技术能力、组织文化和基础设施在整个更广泛的生态系统中发展而继续扩大。
参考文献
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- Luce, E., & Duclos-Vallee, J.-C. (2025). 干细胞和类器官：向个性化医学转变的临床前模型范式转变. 《药物》. 18(7).
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- Blanco-González, A., Cabezón, A., Seco-González, A., Conde-Torres, D., Antelo-Riveiro, P., Piñeiro, Á., & Garcia-Fandino, R. (2023). 人工智能在药物发现中的作用：挑战、机遇和策略. 《药物》. 16(6).
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