心力衰竭药物研发的旅程始于实验数据中一个微弱却重要的信号——这一洞见最终引导Novartis研究人员开发出XXB750，这是一种靶向NPR1受体的新型抗体激动剂。这项发现展示了敏锐的观察力、创新的生物学和大胆的合作如何能够汇聚在一起，重新定义心力衰竭和抗药性高血压的治疗方法。
从“无人相信我们”到大胆愿景
Novartis免疫学家约翰·多米尼（John Dominy）回忆起与约翰·迪纳（John Diener）和迈克尔·罗曼诺斯基（Michael Romanowski）合作的一个项目，这个项目由于数据不具说服力而被竞争对手放弃。最初发表的结果并不理想——直到迪纳注意到他所谓的“一个小信号”，暗示了潜在的可能性。他坚持认为，“我们可以进一步挖掘更多的活性”，为一场大胆而艰难的战斗奠定了基础。
他们的目标是什么？激活NPR1受体——一种由心脏分泌的利钠肽自然刺激的蛋白质，以帮助降低血压并减轻心脏负担。虽然阻断受体较为常见，但用单克隆抗体激活受体要复杂得多且极为罕见。正如多米尼所言：“破坏某物比改善某物更容易。”尽管如此，他们仍继续前行。
工程突破性抗体
迪纳最初的鼠源抗体显示出潜力，但缺乏足够的效力。这时，罗曼诺斯基专注于蛋白质表达，集中研究单一氨基酸的变化。这一微妙的调整稳定了NPR1的结构，并使其结晶成为可能——这是关键性的突破。
为了增强亲和力，团队与Morphosys合作，采用标准的亲和力成熟方法。然而进展停滞。迪纳并未气馁，开始混合抗体克隆，最终发现了一种混合变体，显著提高了受体的激活水平——这成为开发主要候选药物XXB750的转折点。
科学驱动的勇气与合作
Novartis体内心血管药理学负责人詹妮弗·奥尔波特-安德森（Jennifer Allport-Anderson）强调，该项目从未偏离严谨的科学：“我们对遗传和分子通路有非常深入的理解……并且知道NPR1可以成为一个合适的靶点。”
同时，开发小分子激活剂的努力因化学性质不利而失败。相比之下，生物制品——如单克隆抗体——提供了更好的特异性、递送控制和安全性。尽管对Novartis来说，这种方法不太熟悉，但团队仍然向前推进，采用非常规的抗体工程技术，例如克隆混合和突变蛋白设计。
独特机制和便捷给药
XXB750作为一种新型抗体脱颖而出，它在别构位点结合NPR1——而不是利钠肽结合的位置。这种独特的机制使它成为该类药物中的首创。
生物药物还提供了更高的便利性。设计为长效药物，XXB750可作为每月一次的注射剂使用——解决了心病患者药物依从性差这一已知的关键挑战。为应对任何罕见的不良事件，Novartis还在开发一种逆转剂。
以患者为中心塑造旅程
奥尔波特-安德森分享了一个有力的故事：她的姐夫，原本健康，在40多岁时心脏病发作，随后被诊断为心力衰竭。这段经历促使她的团队优先考虑患者的声音——通过组织“患者日”活动——直接了解心脏病如何摧毁生命，无论年龄或背景如何。
她回忆起遇到一位18岁的足球运动员，因心肌炎和心力衰竭倒下：“聆听这些故事……让你更加努力地开发真正具有持久影响的解决方案。”
通过群体健康实现规模化影响
虽然针对个体分子似乎范围狭窄，但Novartis通过人群健康视角看待其使命。他们的目标是提供可持续的解决方案，提升身体和心理健康，减少不平等，改善社会融合。
奥尔波特-安德森强调了连锁效应：像XXB750这样的长效药物不仅保护心脏功能，还可以改善肾脏和血管健康——帮助数百万人恢复正常生活。她的姐夫恢复独立生活的能力，展示了全球两千万心力衰竭和抗药性高血压患者的潜在希望。
起源：值得追求的微弱信号
XXB750的旅程始于看似微不足道的数据点——但在正确的团队、文化和坚持下，那微弱的信号成为了引领至前景广阔的疗法的灯塔。
经验教训与未来方向
- 好奇心解锁创新：细微的“信号”揭示了高影响力的机会。
- 抗体激动剂具有开创性：XXB750标志着罕见的别构激活策略。
- 创意生物科技工具至关重要：克隆混合和蛋白质工程推动成功。
- 长效生物制品助力依从性：每月给药可能显著改善结果。
- 患者指导目的：他们的实际经历塑造和验证了科学努力。
- 人口层面思考确保覆盖范围：将生物制品与整体医疗保健战略相结合，为更广泛的影响提供信息。
随着XXB750进入早期临床试验阶段，它不仅代表了一种分子——更是细致入微的关注、无畏的实验和富有同理心的科学如何开拓心力衰竭新疗法的体现。
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