无进展生存期2是否已准备好在美国食品药品监督管理局监管决策中发挥主要作用？ - 健康研究

肿瘤学临床试验中常用的疗效终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ORR反映肿瘤缩小的患者比例，PFS衡量从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。OS是从随机分组到死亡的时间，是临床意义明确且客观的终点，同时涵盖安全性和疗效。然而，在某些情况下，OS可能需要很长时间才能评估，且耗费资源。无进展生存期2（PFS2）是一种扩展PFS概念的终点，它衡量从随机分组到下一线治疗疾病进展或任何原因死亡的时间。与ORR和PFS不同，PFS2捕获的是两线治疗的效果，而非仅仅是初始试验药物的疗效。

广义上，PFS2在肿瘤学试验中已用于评估疗效和安全性目标。例如，在获得成熟OS需要长期随访且OS治疗效应因进展后治疗等因素难以解释的试验中，研究者将PFS2作为次要或探索性疗效终点。这些挑战限制了分离试验药物归因效应的能力。因此，他们引入PFS2来评估治疗获益是否延续至首次进展之后，从而为治疗效应在后续治疗线中的持久性提供探索性见解。

PFS2还在比较治疗策略或顺序（例如，药物A后接药物B vs 药物B后接药物A）的试验中作为主要终点，而非单线治疗。在适当设计的序贯试验中，PFS2捕获至第二次进展的时间，反映整个治疗策略的结局。在此背景下，PFS2可评估早期启动治疗与同一治疗在较晚线启动相比是否能改善进展结局。相反，在治疗序贯试验中，首次PFS仅评估至首次进展的时间，无法反映整个治疗策略的效果。评估OS对于理解两种序贯方法的长期影响也很重要。

从安全性角度看，研究者也可能使用PFS2来评估某种治疗是否影响患者接受下一线治疗的能力。PFS2有助于评估试验药物的不良效应，如治疗耐药、累积毒性或患者状况恶化，这些可能对患者接受后续治疗或从中获益产生负面影响。然而，仅靠PFS2不足以进行此类评估，还需要持续随访安全性数据以更全面地评估对进展后治疗的不良影响。

尽管其他监管机构（如欧洲药品管理局）已认可PFS2作为支持性终点，但美国食品药品监督管理局（FDA）通常不依赖PFS2进行肿瘤药物的获益-风险评估。虽然PFS2作为次要或探索性终点已纳入提交给FDA审评的肿瘤学试验中，但它是一个复杂的终点，不能单独分离试验药物的治疗效应，因为它同时包含了试验治疗和后续治疗。此外，PFS2的可解释性受进展后治疗的选择和时机的主观性、医生和患者的决策以及疾病评估计划差异的影响。尽管PFS2看似前景广阔，但该终点是否能提供可靠且有价值的额外见解，超越FDA用于监管决策的既定肿瘤学疗效终点和安全性数据，仍存疑问。PFS2的使用在试验设计和统计分析方面存在挑战和影响，值得从FDA监管角度进行讨论。

用于PFS2评估的临床试验设计考量

目前，各试验间尚无普遍接受的PFS2定义，且该定义在方案中通常不一致或未明确说明。例如，PFS2可包括基于研究者临床评估的进展事件，这些事件不符合预设的标准化放射学标准（如RECIST v1.1），或取而代之。因此，这引入了PFS2评估的主观性，并引发了对PFS2用于得出治疗获益结论的可靠性的担忧。此外，尽管由研究者和盲态独立中心评审（BICR）对PFS进行评估很常见，但纳入PFS2的肿瘤学试验通常不包含对该终点的BICR评估。

PFS2的解释因缺乏进展后治疗选择和起始标准的标准化而复杂化。后续治疗的选择和时机受临床判断、患者偏好和可及性的影响。此外，不同地区的医疗保健系统差异显著，反映了常规临床护理和药物可用性的差异。尽管预先指定后续治疗和起始标准可减少主观性，但在全球范围内以及快速演变且复杂的治疗领域中进行试验时会带来更多挑战。

维持足够长的患者随访期，以确保严格收集的PFS2数据足以用于监管决策，可能具有挑战性。与传统PFS相比，PFS2需要更长的随访期，并在首次进展后持续进行频繁的肿瘤评估，这可能影响试验可行性和资源分配。不同治疗组间疾病评估频率的差异以及首次进展后疾病评估频率的降低，可能扭曲PFS2的解释。需要对试验人员进行充分培训，并需要患者更多的参与，以提高PFS2数据收集的质量。

其中一些局限性可以通过建立标准化的PFS2估计目标以及临床试验中适合监管使用的后续治疗起始明确标准来解决。然而，还需要进一步的工作，因为PFS2的适当估计目标可能取决于疾病背景、试验设计和目标。一般而言，如果PFS2被视为感兴趣的终点，则必须明确其目标和相关的估计目标，因为这会影响试验设计、数据收集和统计分析计划。在序贯试验中，后续治疗将作为感兴趣治疗条件的一部分嵌入。因此，后续治疗的起始是治疗策略的一部分，不会被视为并发事件。PFS2结果将代表比较整个治疗策略的治疗效应。相比之下，在评估单线治疗的试验中（这通常是FDA审评的重点），起始下一线治疗代表一个并发事件，可能影响PFS和OS等疗效终点的解释。在此情况下，PFS2不能分离研究产品的治疗效应。

统计复杂性

理想情况下，随机分组确保治疗组间患者相似，从而治疗组间疗效结果的任何差异均归因于试验药物。对于PFS2，很难区分治疗组间患者在首次进展时的状况差异。例如，在允许交叉的试验中，因既往暴露而接受研究治疗后首次进展的患者，其体能状态和疾病特征可能与在随机分组时即开始研究治疗的患者不同。此外，首次进展与后续治疗之间的无治疗间隔可能存在系统性差异，这可能引入偏倚。敏感性分析对于解决这些复杂性可能产生的潜在偏倚至关重要。

第二次进展事件仅在经历首次进展、接受后续治疗并保持足够长随访以经历第二次事件的患者中可观察到。因此，并非所有患者都能平等地贡献于PFS2的评估。例如，对于经历首次进展但未接受后续治疗的患者，如何恰当处理尚不明确。如果这些患者在分析中被删失，则假定他们与那些经历首次进展并接受后续治疗的患者具有相似的PFS2结局。这一假设可能不恰当，当删失原因与预后或治疗决策相关时，即构成信息删失，可能导致PFS2治疗效应的有偏估计。另一方面，对这些经历进展且未开始后续治疗的患者进行持续随访可能不可行。此外，不充分的肿瘤评估收集、治疗组间评估频率的不平衡以及首次进展后肿瘤评估的缺失，限制了PFS2结果的可解释性以及通过统计方法调整偏倚的能力。

监管视角

FDA的肿瘤药物批准以可归因于试验药物的临床获益指标为中心。PFS2在专门设计用于评估治疗序贯的精心设计试验中最具可解释性。尽管此类试验具有临床意义，但它们通常是在产品已获批并上市后进行的。虽然序贯试验对患者和临床医生在生存期改善的背景下应对日益复杂的治疗路径具有价值，但它们通常不属于FDA药物批准的范围，因为此类试验评估的是整体治疗策略的效果，而非单独分离单个研究产品的效果。此外，进展后治疗决策固有的主观性目前限制了PFS2在FDA抗肿瘤治疗获益-风险评估中的实用性。此外，即使在旨在支持上市申请的试验中，也难以充分控制进展后治疗、监测患者并在首次进展后收集可靠数据。

传统的疗效终点，如PFS、ORR和OS，通常足以表征在转移性背景下进行的试验中的临床获益。缓解持续时间，定义为从初始治疗缓解到疾病进展或死亡日期的时间，当ORR是感兴趣的终点时，也常规进行评估以表征缓解的持久性。PFS2是一个复杂的终点，其可解释性有限，且可靠性不足以用于监管决策。此外，什么程度的PFS2效应被认为具有临床意义或足以排除危害仍不明确，并且已出现PFS2看似有利但OS存在潜在损害的实例。任何在疾病早期观察到的有意义的治疗效应通常预期会转化为OS获益；如果未能转化，则中间终点的临床相关性就变得可疑。无论主要终点是什么（例如PFS或ORR），OS仍然是FDA获益-风险评估中一个重要的、普遍接受的直接获益指标，因为它捕获了长期疗效和安全性结局。

总之，尽管PFS2有潜力在适当设计的试验中作为支持性背景为治疗序贯的影响提供有价值的见解，但将其应用于监管决策具有挑战性，因为它不能分离试验药物的效应。此外，PFS2受研究治疗之外的多重因素影响，包括医生和患者关于后续治疗时机和选择的决策、不同地区标准治疗的差异以及试验中心之间疾病评估计划的差异。这种异质性引入了潜在的混杂因素，限制了PFS2作为临床获益指标的可解释性。最后，鉴于缺乏明确的临床相关性阈值以及可能与OS不一致，PFS2在大多数情况下不被视为FDA决策的可靠终点。

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