摘要
背景：高血压是脑出血的主要危险因素，血压控制依赖于持续的抗高血压治疗。本研究探讨了日本高血压患者中抗高血压治疗中断与脑出血发生之间的关系。
方法：本研究采用巢式病例对照设计，利用LIFE（长寿改善与公平证据）研究的索赔数据，该数据来自日本四个市町村参加公共医疗保险或公共援助计划的居民。研究对象为2017年4月至10月期间的高血压患者，并随访至2022年3月以识别脑出血的发生。脑出血病例与无脑出血的对照按1:10的比例进行性别和年龄匹配。连续≥4个月没有任何高血压护理索赔数据的参与者被视为抗高血压治疗中断。采用条件逻辑回归分析治疗中断与脑出血发生之间的关系。协变量包括心房颤动/扑动、糖尿病、查尔森合并症指数评分、抗血栓药物和他汀类药物的使用。
结果：在62,674名高血压患者中，5,699名（9.1%）在随访期间发生了脑出血。中断抗高血压治疗的参与者发生脑出血的几率显著高于坚持治疗的参与者（比值比3.77，95%置信区间3.43–4.14；P<0.001）。此外，男性和年轻年龄（<40岁）是抗高血压治疗中断的显著风险因素。脑出血病例的医疗支出显著高于无脑出血的对照组。
结论：在日本高血压患者中，抗高血压治疗中断显著增加了脑出血发生的风险。定期就诊和坚持治疗可能有助于预防这些患者发生脑出血，从而减轻其临床和经济负担。
非标准缩写和首字母缩略词
AFL：心房扑动；CCI：查尔森合并症指数；ICH：脑出血；LIFE：长寿改善与公平证据；Statins：HMG-CoA还原酶抑制剂。
临床视角
什么是新的？
- 在这项利用日本大型医疗索赔及其他健康相关数据库进行的巢式病例对照研究中，中断抗高血压治疗≥4个月的高血压患者发生脑出血的风险是坚持治疗者的3.8倍。
- 男性和年轻年龄（<40岁）被确定为抗高血压治疗中断的显著风险因素。
临床意义是什么？
- 在日本高血压患者中，抗高血压治疗中断与脑出血风险增加显著相关；定期随访和坚持抗高血压治疗可能有助于预防该人群发生脑出血，从而减轻相关的临床和经济负担。
脑出血是一种死亡率高且常导致幸存者长期残疾的严重疾病。尽管近年来医学取得了进步，但自20世纪80年代以来，全球脑出血的发病率并未下降，日本脑出血患者的预后在过去20年间也未改善。虽然高龄、肥胖、吸烟和饮酒会增加脑出血风险，但多项流行病学研究和随机对照试验的荟萃分析已确定高血压是脑出血发生最重要的危险因素。收缩压每增加10毫米汞柱，脑出血风险估计至少增加60%。一项近期对7万名日本人进行的为期10年的研究确定，57.1%的脑出血死亡可归因于高血压。尽管全球高血压患病率很高，但只有40%至50%的高血压成人得到诊断和治疗，其中不到一半的人血压控制充分。此外，亚洲人群的脑出血发病率通常高于其他地区。这些研究强调了充分控制高血压在预防脑出血中的重要性，尤其是在日本和其他亚洲国家。
生活方式干预和持续坚持抗高血压治疗是控制血压和预防高血压患者心血管疾病的基本策略，但这些策略在很大程度上依赖于患者的自我管理。既往研究表明，抗高血压治疗依从性越高，出血性卒中风险越低。同样，20世纪90年代的一项基于医院的病例对照研究发现，中断抗高血压治疗的人发生脑出血的风险显著高于坚持治疗的患者。在美国，2007年至2012年期间，抗高血压药物在初始治疗一年内的停药率始终约为20%。然而，在当前众多指南推荐严格高血压管理的医疗环境下，很少有研究探讨真实世界中抗高血压治疗中断与脑出血发生之间的关系。
本研究旨在探讨日本高血压患者中抗高血压治疗中断与脑出血发生之间的关系，并确定可能导致抗高血压治疗中断的因素。由于担心随着日本人口老龄化，医疗成本和护理负担将持续增加，我们还研究了脑出血发生与医疗支出之间的关联。
方法
数据获取与可用性：支持本研究结果的数据因法律和行政限制不公开，但可根据合理请求提供。有关本研究数据集的查询，请联系通讯作者。
研究设计：本回顾性流行病学研究使用了一个大型数据库，该数据库包含在个体层面整合的医疗索赔及其他健康相关数据。在典型的针对相对罕见疾病的前瞻性队列研究中，需要长期随访大量队列以确保有足够数量的病例进行分析。为了克服这一要求，我们的研究采用了巢式病例对照设计，该设计通过从大型队列中选择子集，在节省资源的同时实现了高度精确的分析。本研究获得了九州大学临床研究机构审查委员会的批准。由于使用了匿名数据，采用 opt-out 方式获取参与者同意，并免除了个人知情同意。
数据来源：数据来自LIFE（长寿改善与公平证据）研究，这是一个正在进行的数据库项目，由九州大学（日本国立大学）与多个市町村政府通过协议建立。LIFE研究旨在促进队列研究，为日本增加健康预期寿命和减少健康差距提供证据。目前，LIFE研究从30多个市町村收集各种健康相关数据。数据在收集和整合到研究数据集之前进行匿名化处理，不同类型的数据通过研究识别号在个体层面进行链接。由于合同协议不同，各市町村的数据类型和收集期间存在差异。
参与者：本研究使用了LIFE研究中4个市町村的数据。研究数据包括参加国民健康保险、后期高龄者医疗制度和公共援助计划的人员记录。国民健康保险是一种公共医疗保险制度，覆盖自雇、失业、非正规就业及74岁及以下的第一产业工人。后期高龄者医疗制度是覆盖75岁及以上个人的公共医疗保险制度。公共援助计划是一项社会福利计划，为低收入家庭提供生活、医疗、住房、教育等方面的经济援助。研究数据集包含1,121,203份个人医疗索赔记录。所有诊断均使用索赔数据中的国际疾病分类第十版代码进行识别。处方药使用12位日本药品分类代码的前3位进行识别。此外，解剖治疗化学分类代码与相应的日本药品分类代码进行匹配，以支持识别和分类。本研究使用了2017年4月至2022年3月的5年数据，这对应于4个目标市町村数据集的最大重叠期。数据分为两个时期：第一期（2017年4月至2017年10月；7个月）和第二期（2017年11月至2022年3月；53个月）。研究参与者包括高血压患者，这些患者在第一期有记录诊断为I10–I13和I15的ICD-10代码。第一期和第二期的死亡病例被排除在分析之外。
研究结局：研究结局是第二期脑出血（ICD-10代码：I61）的发生。近期在丹麦和台湾进行的验证研究报告了使用ICD-10代码I61识别脑出血病例的高阳性预测值（分别为83.7%和84.4%）和敏感性（分别为98.6%和97.5%）。他们的发现证明了该代码用于脑出血识别的可靠性，并增加了我们研究中使用的可信度。患者在第二期首次记录有脑出血诊断的月份被定义为索引日期。识别脑出血病例时不包括疑似诊断。对照组从第二期没有脑出血诊断记录的高血压患者中选择。病例与对照组按1:10的比例进行性别和精确年龄匹配，以每个病例的索引日期作为参考点。匹配采用有放回的方式进行。每个无脑出血的对照组被分配与其匹配病例相同的索引日期。
暴露：研究暴露是抗高血压治疗中断，定义为在索引日期之前的第一期和第二期连续≥4个月没有高血压相关诊断代码（即高血压护理索赔）。对于高血压等慢性疾病，门诊和住院护理通常涉及重复处方，且往往持续较长时间。在日本医疗体系下，患者通常每1至3个月进行一次随访并获得处方，法律规定的最大处方期限为90天。然而，在真实临床实践中，处方90天药量的患者有时可能会因遗忘或其他非紧急原因而略微延迟返回。为了降低将此类轻微延迟误分类为治疗中断的风险，我们将处方索赔之间的时间阈值设为≥4个月（≥120天）来识别“暴露”病例；这些病例包括患者自行决定或医疗提供者判断而中断治疗的情况。相反，在第一期和第二期期间，每3个月至少有一次高血压诊断记录的患者被归类为“未暴露”。
参与者特征：我们分析了以下参与者特征：第二期索引日期时的性别和年龄；以及从第二期开始至索引日期期间的处方总数、门诊就诊总数、住院总次数和总医疗支出。处方数、门诊就诊次数、住院次数和医疗支出包括与抗高血压治疗无关的部分。
协变量：本研究包括以下第一期协变量：心房颤动和心房扑动、糖尿病、总查尔森合并症指数评分、抗血栓药物处方和他汀类药物处方。心房颤动和心房扑动使用ICD-10代码I48识别，糖尿病使用ICD-10代码E10–E15识别。心房颤动/扑动和糖尿病的疑似诊断不包括在分析中。抗血栓药物处方使用日本药品分类代码333和339识别，他汀类药物处方使用日本药品分类代码218识别。
统计分析：首先，我们描述了参与者特征和协变量。比较了脑出血病例和无脑出血对照组在索引日期前这些变量的差异。连续变量使用学生t检验，分类变量使用卡方检验。当期望频数<5时，使用费舍尔精确检验。接下来，我们进行了条件逻辑回归分析，以脑出血发生为因变量，抗高血压治疗中断为感兴趣的自变量。为了调整潜在混杂因素，多变量回归模型纳入了心房颤动/扑动、糖尿病、查尔森合并症指数评分、抗血栓药物使用和他汀类药物使用作为协变量。通过回归分析，我们计算了自变量的比值比和95%置信区间。此外，我们还以抗高血压治疗中断为因变量进行了多变量逻辑回归分析。在该模型中，我们检验了各种参与者特征与抗高血压治疗中断的关联。在多变量回归分析中，使用Wald检验计算调整后比值比的P值。所有分析均使用RStudio版本2024.9.0.375进行，双侧显著性水平为P<0.05。
结果
参与者特征：图1展示了研究队列的选择过程。本研究使用了62,674名高血压患者的数据。在第一期和第二期，抗高血压治疗中断（暴露组）的参与者总数为3,136人（5.0%）；其中，脑出血病例组有733人，对照组有2,403人。
参与者特征
参与者特征总结于表1。总体而言，参与者第二期索引日期的平均年龄为73.7岁，其中50.3%为男性。从第二期开始至索引日期，平均住院次数为1.23次。年平均医疗支出为1,149,340日元（95,778日元/月），按1美元兑110日元的汇率计算，约合10,448美元（870美元/月）。
我们确定了5,699名参与者（9.1%）在第二期发生了脑出血。脑出血病例组的心房颤动/扑动患病率显著高于对照组（P<0.001），查尔森合并症指数评分更高（P<0.001），抗血栓药物处方比例也更高（P<0.001）。此外，脑出血病例组的医疗资源使用量显著更高，包括更多的处方（P<0.001）、门诊就诊（P<0.001）、住院（P<0.001）和医疗支出（P<0.001）。
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