注射经过特殊生物工程改造的细胞可显著减少猪心肌梗死的心脏梗死区域并改善心脏功能，显示出可能的临床应用前景。这项研究发表在《循环研究》杂志上，由阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的研究人员进行，研究负责人包括Jianyi "Jay" Zhang博士和Lei Ye博士。
在这项大动物模型研究中，研究人员发现，通过注射源自人类诱导多能干细胞（hiPSCs）的心肌细胞球体，其中过表达细胞周期蛋白D2并敲除人类白细胞抗原I类和II类，有助于心肌梗死后的恢复。猪心脏在大小和生理特性上更接近人类心脏，因此与小鼠研究相比，具有更高的临床相关性。
UAB的研究团队生成了人类白细胞抗原敲除和细胞周期蛋白D2过表达的hiPSCs，称为KO/OEhiPSCs。当这些细胞分化为心肌细胞球体并植入经历缺血/再灌注损伤的猪心脏后，KO/OEhiPSC心肌细胞的植入显著改善了心脏功能并减少了梗死面积。在四周期间，观察到与基础培养基处理组相比，梗死面积显著减少了35.8%；与野生型hiPSC心肌细胞球体处理的猪相比也有显著减少。
“已广泛认可，梗死面积与心肌梗死后左心室重构的严重程度及心力衰竭的发生呈线性关系，”Zhang博士说。“在我们目前的研究中，缺血/再灌注后四周，我们观察到与基础培养基处理组相比，接受KO/OEhiPSC心肌细胞球体治疗的心脏梗死面积显著减少了35.8%，与野生型hiPSC心肌细胞球体处理的猪相比也有显著减少。”
这些改进是由于一个意外发现——猪心脏中原有心肌细胞的增殖。这一发现特别值得注意，因为出生后不久，哺乳动物的心肌细胞就失去了分裂能力。因此，心肌梗死后受损的心脏无法通过生长新的肌细胞来修复瘢痕组织区域。许多先前的猪模型临床前试验中，注入的新心肌细胞未能成功植入和生长。
在当前的研究中，研究人员注入的心肌细胞球体未能持久存在，尽管在受损的猪心脏中观察到了心脏功能和梗死面积的显著改善。第一周时观察到了植入现象，但在第四周几乎检测不到。相反，研究人员发现原有猪心肌细胞的显著增殖，这些原本不能分裂的成人心肌细胞表现出细胞增殖标志物的升高表达，并表达了DNA复制的基因。猪心肌细胞还上调了三条信号通路：丝裂原活化蛋白激酶通路、HIPPO/YAP通路和转化生长因子β通路。
研究人员分析了与这三条通路相关的细胞表面受体，并寻找与这些细胞表面标记物相互作用的细胞外蛋白质的差异表达。他们没有在原有心肌细胞中观察到细胞外蛋白质的差异表达。这表明原有心肌细胞的增殖可能是由于注入的KO/OEhiPSC心肌细胞产生的细胞外蛋白质所致。
细胞因子阵列分析显示，来自KO/OEhiPSC心肌细胞的自分泌糖蛋白——卵泡抑素（follistatin），可能是心肌细胞增殖的潜在诱导剂。研究发现，KO/OEhiPSC心肌细胞高度分泌卵泡抑素。在细胞培养中，用卵泡抑素处理的人类心肌细胞显著增殖，总数增加了30%。在心肌梗死的小鼠模型中，研究人员发现注射卵泡抑素可诱导成年小鼠心肌细胞的增殖。其他实验确认卵泡抑素通过靶向HIPPO/YAP信号通路促进心肌细胞的生长。
“据我们所知，这是首次报道卵泡抑素促进hiPSC心肌细胞和成年哺乳动物心肌细胞增殖的研究，”Zhang博士说。“卵泡抑素激活心肌细胞增殖的机制尚待阐明。”
心肌梗死患者急需新的治疗方法。心力衰竭是全球13%死亡的原因，而一半的心力衰竭患者在五年内死亡。心肌梗死时冠状动脉阻塞导致心肌细胞死亡。当肌肉组织被几乎没有血液供应的致密瘢痕组织替代时，梗死的心脏失去收缩力，导致心脏扩大、泵血能力逐渐丧失、室性心律失常增加以及临床终末期心力衰竭。
本研究推进了Zhang及其同事于2021年的研究，该研究显示过表达细胞周期蛋白D2的心肌细胞注射可帮助心肌梗死恢复。然而，这些实验是在免疫缺陷小鼠中进行的。当前的研究开发并在大动物模型中测试了低免疫原性和细胞周期蛋白D2过表达的hiPSC心肌细胞，以实现这种有前途的治疗方法的临床转化和增强治疗效果。
“这突显了KO/OEhiPSC心肌细胞刺激成年患者心脏中心肌细胞增殖的巨大潜力，”Zhang博士说。
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