摘要
制药制造正在经历一场范式转变——从传统的批次工艺转向连续和混合系统。这一转变是由对更强过程控制、更低变异性、更高吞吐量和更优产品质量的需求所驱动的，尤其是在无菌和受监管环境中。本文探讨了支持这一转变的关键工程策略，包括混合反应器设计、在线清洗优化、自动化架构和模块化可扩展性。基于在配方和灌装/封装平台上的实际实施，作者提出了提高现代制药系统可靠性、清洁性和合规性的可行见解。文章还对比了批次和连续制造范式，突出了连续系统的优势，同时承认了实施挑战。
同行评审
提交日期：2025年6月27日
接受日期：2026年1月14日
制药制造传统上采用批次处理模式，这是一种基于简单性、可追溯性和离散控制的方法。在批次设置中，原料被引入，经过预定义步骤处理，输出为成品批次——之后系统被清洁、重置并准备下一轮运行。虽然这种方法提供了批次间的清晰界限和直接的质量跟踪，但它在速度、灵活性和对需求波动的响应性方面本质上存在局限性。
批次制造的主要优势包括：适用于小规模生产和多产品设施的灵活性，在污染或偏差事件中大规模浪费的风险较低，由于自然过程暂停而简化了故障排除，以及与完全连续制造平台建设相比的前期资本投资较低。
批次制造也存在一些众所周知的挑战：可扩展性瓶颈、由于清洁/重新配置导致的延长交期、更高的手动干预以及操作之间的产能利用率不足。
相比之下，连续制造将处理整合为稳态操作：原料连续进料并转化为产品，无需中断。这种模式在石化/食品行业已成熟，现在越来越多地应用于口服固体制剂、无菌注射剂和生物制品。批次、混合和连续制造方法的比较概览如图1所示。
据监管指南和已发表的案例研究支持，连续制造的主要优势包括：通过消除单元间停机和排队来缩短周期时间。监管机构和案例研究报告称，在达到稳态时，时间线大幅压缩。由于更小、更密集的设备连续运行，每个占地面积的产能/吞吐量提高，如已发表的连续制造案例研究所证明。通过过程分析技术实现的实时监控和控制策略，与FDA的PAT框架一致，可提高产品质量。通过减少启停次数和优化在线清洗操作，实现更低的用水、能源和清洁剂用量，从而获得可持续性收益，如行业案例研究所报告。
连续制造也存在风险和挑战，包括：
- 单个组件或传感器故障导致系统范围中断（类似于一节车厢损坏导致列车停运）。
- 在偏差/污染事件中，可能面临更大的在制品材料风险，需要快速检测和分流策略。
- 实施集成连续制造生产线需要更高的初始验证/自动化复杂性、培训要求和资本支出。
- 监管接受挑战，例如证明连续制造能够产生与批次工艺等效的产品质量概况，同时应对某些市场不断变化的指南。
- 批次编号和召回复杂性；在连续过程中定义批次边界和管理定向召回需要量身定制的控制策略。
- 传感器依赖性风险。连续制造严重依赖PAT和关键传感器（例如pH探头）的连续功能。单个传感器故障可能危及过程控制和质量，需要快速分流或停机。
- 传感器位置确定；在系统设计期间确定最佳PAT传感器位置是一项耗时且资源密集的工作，通常需要迭代测试和验证。
批次和连续制造的详细比较总结在表I中。
连续制造的应用
连续制造原理正越来越多地应用于小分子和生物制药工作流程，从合成到最终配方实现流程优化。
药物产品配方。对于小分子和生物制品，最终药物产品配方涉及将API或生物制品与辅料结合，以确保安全、稳定和有效地递送给患者。这主要包括液体剂型，如无菌注射剂、混悬剂和生物递送系统。连续制造通过精确的组分剂量、受控条件下的高效混合以及关键质量属性的实时监控来支持这些过程，提高了批次间的一致性和变异性降低。
批次适用于小/可变需求项目和开发批次，具有自然停顿点，可简化过程中的调查和运行之间的配方调整。它能够对混合、pH和温度进行严格控制，并利用PAT监控CQAs（支持实时放行测试策略），减少变异并缩短放行时间。对于高容量SKU，稳态操作可以压缩周期时间并提高每个占地面积的吞吐量。
疫苗和生物制剂配方。生物制品和疫苗通常包含敏感分子，如蛋白质、信使RNA或病毒载体，这些分子需要严格控制的条件以维持稳定性和有效性。配方步骤通常涉及在无菌环境中与稳定剂、佐剂或防腐剂混合。连续系统可提供对温度、剪切和pH的卓越控制，降低降解风险并确保产品质量一致——对肠外给药尤其重要。
连续制造提供分段单元操作（例如，带环境控制的储罐），有利于稳定性测试、病毒安全性步骤或阶段之间的桥接可比性评估。在线控制剪切、停留时间和温度有助于保存不稳定模态（例如蛋白质、mRNA），并在长周期内支持一致的CQAs；然而，长周期需要强大的报警处理、冗余和分流策略以减轻全线中断。
小分子API制造。虽然API不被视为配方，但其质量直接影响下游配方。连续API合成——特别是使用流动化学平台——能够对反应动力学进行更严格的控制，改善杂质谱，更安全地处理危险材料，并更快地从开发过渡到商业规模。这对需要一体化开发时间表的高效或快速化合物尤其有价值。
批次具有熟悉的基础设施和成熟的监管期望；对于受益于步骤间分离/纯化的多步化学过程，或需要在离散批次中严格限制热失控的情况，批次具有灵活性。流动反应器允许增强传热/传质、原位淬灭和危险遏制，通常提高选择性和杂质控制；与PAT集成加速了开发和工艺转移。
跨不同制药模态的风险-收益比较总结在表II中。
监管背景（适用于所有三个领域）。FDA和其他机构明确鼓励使用PAT和先进制造作为实现一致质量和潜在实时放行的推动因素，连续制造提交的案例越来越多。
工程挑战
目标是设计一个能够满足以下要求的工艺：
- 持续混合多个组分
- 实时精确控制pH
- 在最终收集容器中实现无菌产品
- 在洁净室环境中运行，具有经过验证的CIP能力
- 安全且可重复地处理压力敏感处理步骤
这种工艺架构在现代制药设施中越来越普遍。
反应器系统选择和混合化
常规CSTR级联。连续搅拌釜反应器级联是一种广泛用于缓冲液制备和配方的工作马配置。在级联中，多个罐体串联运行，每个罐体执行部分混合或调节过程。这提供了出色的停留时间控制和过程分段灵活性。
CSTR级联允许分段pH控制、模块化剂量和温度分段。然而，它们也增加了清洁要求、公用设施消耗和设备占地面积。每个罐体需要单独的仪表、喷洒覆盖和控制逻辑。换线耗时，系统验证需要对每个单元操作进行彻底记录。
活塞流-CSTR系统。更现代的方法是将活塞流反应器（通常是静态混合器或盘管流段）与单个CSTR结合用于最终调节。这种混合系统在上游提供快速稀释或组分混合，然后在下游进行严格的pH或温度控制。
在实践中，缓冲盐或酸/碱组分进入PFR并快速混合，然后到达搅拌罐。CSTR处理精细过程步骤，如pH微调或热稳定。由于PFR段没有移动部件且滞留区域较少，清洁和验证更快。整体系统占地面积更小，所需的阀门或仪表更少。
当需要快速混合和精确调节时，混合系统表现出色，例如在生物制剂的无菌配方或缓冲辅料系统中。
工程见解。虽然多级CSTR提供精细控制，但更简单的混合系统通常可以以更低的运营负担实现等效的产品质量。简化的系统架构可以降低设备成本、清洁时间和工艺偏差风险。
在线清洗设计考虑
喷洒覆盖和几何形状。有效的喷洒系统能够以经过验证的覆盖范围到达所有产品接触表面。大型罐体通常使用旋转喷洒装置，而小型罐体则使用静态喷洒球。对于管道，必须最小化内表面粗糙度，并且坡度必须支持完全排空。核黄素染料测试在紫外线照射下可视化，确认清洁剂到达所有表面。
CIP循环结构。典型的自动化CIP顺序包括：
- 用温纯化水初步冲洗
- 碱性洗涤剂清洗
- 中间冲洗
- 可选酸洗以去除水垢
- 最终冲洗以达到电导率目标
每一步都使用流量、温度和电导率传感器进行监控。这些传感器的日志构成批次记录的一部分，对验证至关重要。
从批次角度来看，以罐体为中心的清洁需要完全停机，允许清洁后物理检查。CIP循环可以针对每个批次进行优化，而不影响生产计划。
从连续角度来看，连续制造中的CIP通常必须在线或部分停机进行；验证必须证明在操作约束下管道、静态混合器和工艺滑道中达到完全覆盖。在线核黄素覆盖测试和冲洗终点的PAT验证通常需要在中期批量中进行。
材料兼容性。设备必须由与CIP化学兼容的材料构成。弹性体、垫圈和泵密封件应能抵抗反复暴露于碱性和酸性剂的降解。接头之间的平滑过渡、适当的焊接质量和减少的死角可确保微生物控制并减少清洁时间。
从批次角度来看，弹性体和垫圈对清洁剂的累积暴露时间较短；在停机期间更容易安排更换。
从连续角度来看，长周期要求材料能够承受长时间暴露于清洁和产品接触而不降解。连续制造换线需要更宽操作范围内的兼容性。
自动化和实时控制架构
闭环控制系统。传感器测量pH、电导率、温度、流量和压力等参数。这些值输入到闭环算法中，控制以下内容：
- 用于pH调节的酸/碱剂量
- 用于热调节的冷却/加热回路
- 用于流量和液位控制的泵速和阀门位置
报警和互锁可防止不安全或不合格的操作。例如，流量低于阈值可能触发泵停机，而压力峰值可能打开旁路回路。
报警管理。多级报警确保及时干预：
- 级别1：操作员通知，无需操作
- 级别2：需要干预，HMI警报和日志
- 级别3：严重故障，过程停止，主管升级
每个报警都会在系统日志中生成带时间戳的条目，保持数据完整性并简化故障排除。
批次数据记录。现代系统包括集成数据历史记录。每次批次运行存储传感器读数、剂量率、CIP循环时间和报警历史的配置文件。这些数据支持偏差分析、根本原因调查和持续改进计划。
从批次角度来看，报警可以在恢复前确认和纠正；干预的停机时间固有于操作模式。
从连续角度来看，报警需要立即自动或操作员操作，以防止大量在制品损失。连续制造中的多级报警对于避免全线停机至关重要，并且强烈建议对关键传感器（例如pH探头）进行冗余。
压力敏感操作和过滤完整性
在无菌处理中，特别是在最终过滤期间，压力控制至关重要。用于无菌应用的过滤器经过验证，确保完整性和压力限制。
压力传感器位于过滤器外壳的上游和下游。压力差表示过滤器加载或堵塞。当ΔP超过设定点时，系统可能减少流量或分流到平行过滤路径。
过滤器完整性测试在每次使用前后自动进行，通常通过气泡点或压力保持方法。结果自动捕获并包含在批次报告中。
阀门、泵和管道配置为最小化脉动、背压和突然流量变化的影响——保护产品和设备。
安全流量控制集成。在无菌制药系统中，特别是涉及过滤或生物制剂的系统，保持精确的压力曲线对于确保产品完整性和设备寿命至关重要。许多工艺使用压力敏感膜或脆弱的生物材料，这些材料可能因过压、脉动或突然流量变化而受损。
为减轻这些风险，系统采用了安全驱动的流量控制机制。一个关键补充是使用自动切断流量传感器，例如与蠕动泵平台集成的压力监测和自动切断流量传感器。这些设备不仅经济可行，而且通过在下游压力超过预设限制时自动停止流量来提高操作安全性。这种设计有效防止膜损坏，避免意外过压，并减少操作或过渡阶段中操作员错误的可能性。
该系统还具有连续压力监测功能，带有可编程互锁，如果检测到不安全条件，则触发报警或系统停机。这一额外的保护层确保偏差被快速识别和处理，防止升级为批次失败或设备停机。
从批次角度来看，流量控制中断仅影响当前批次；故障泵或传感器可以隔离而不影响其他批次。
从连续角度来看，单个故障可能导致整个工艺停止；因此，冗余流量控制、旁路回路和预测性维护变得更加关键。
无菌系统设计。典型的无菌配方平台将混合搅拌、自动化pH控制、在线浓度监测和无菌过滤结合在闭环配置中。该系统专为无菌条件设计，最大限度地减少手动操作并提高工艺可靠性。
配方顺序如下：
- 稀释剂和缓冲液制备。稀释用水和缓冲液在PFR中混合，实现快速初始混合。
- 辅料添加。防腐剂和稳定剂通过受控进料管线进入CSTR。
- API引入。活性成分浓缩物缓慢加入，采用低剪切混合以保持结构。
- 调节。溶液温和搅拌和冷却，实时检查pH、电导率和浓度。
- 过滤。应用无菌级过滤，在批次前后进行完整性测试。
- 转移到灌装线。最终产品通过封闭管道转移到灌装/封装间，最大限度地降低污染风险。
所有接触表面均经过CIP和SIP验证，所有步骤通过PLC监控，操作员进行监督。
可扩展性和系统灵活性
设备尺寸和模块化。工程系统必须在不影响性能的情况下进行扩展。模块化工艺滑道和混合反应器设置允许从实验室规模灵活适应到中试或全规模制造。
放大涉及增加泵尺寸、反应器容积和流量，但过程控制逻辑和系统架构保持一致。这允许快速验证和减少工程工作量。模块化I/O设计使得可以轻松添加新传感器或剂量管线。
多产品适应性。系统配方可以通过PLC界面快速切换。配方控制进料组成、剂量体积、温度设定点和过滤持续时间。由于CIP例程是自动化的，产品之间的换线快速，支持多产品设施。
定义系统性能标准
为确保质量和效率，系统性能通过一系列可量化指标进行衡量，例如：
- 产量。通过减少滞留体积和优化过滤步骤来最小化物料损失。
- 周期时间。跟踪从配方开始到CIP完成的时间，并通过自动化缩短。
- 清洁效率。验证最终冲洗电导率、无可见残留物和CIP循环可重复性。
- 批次可重复性。传感器日志确认每个批次在规格范围内。
- 报警响应。监控操作员对系统偏差的响应性并审查改进。
性能基准定期审核，以指导操作升级和培训。
安全与环境控制。安全是制药运营的基石。除GMP要求外，设备设计旨在防止操作员受伤并尽量减少对环境的影响。关键特性包括：
- 电气外壳符合洁净室使用等级
- 互锁检修面板和紧急停止控制
- 符合人体工程学的布局，减少手动操作负担
- 针对化学品的通风和排气管理
- 低废物CIP设计，最大限度减少水和清洁剂消耗
一些设施采用再利用回路或收集罐来回收未受污染的清洁液，使工艺运营与可持续发展倡议保持一致。
操作最佳实践
维护高性能配方系统的团队通常遵循一套规范的实践：
- 运行前检查：在启动批次前验证所有传感器、连接和阀门。
- 配方控制：操作员遵循锁定配方，偏差需主管覆盖。
- 在线监控：实时读数指导调整，无需取样，保持无菌性。
- 运行后审查：每个批次后，审查数据日志以识别趋势或异常。
- 预防性维护：根据使用小时数或日历间隔对泵、阀门和传感器进行维护，而不仅仅是故障时维修。
持续改进的文化有助于团队从被动维护转向主动优化。
结论
设计能够提供质量、可靠性和运营效率的制药系统，需要审慎地整合反应器设计、自动化、清洁性和安全性。这里分享的实例——围绕混合反应器、连续制造、CIP设计和闭环控制——展示了现代工程实践如何与不断发展的制造需求保持一致。
虽然连续制造在周期时间、吞吐量和工艺一致性方面提供了可量化的收益，但它也带来了独特的风险，例如系统范围停工和偏差期间更高的在制品材料暴露。批次制造在需要较小批次规模、高产品变异性或工艺阶段之间需要延长稳定性测试的情况下仍然具有优势。
在批次、连续或混合方法之间进行选择应是一项基于风险的工程决策，需考虑以下因素：
- 预期产量和需求变异性
- 产品稳定性和处理要求
- 设施基础设施和可用资本投资
- 监管期望和运营准备状态
图2展示了用于选择批次、连续或混合制造方法的决策框架。
未来制药制造很可能是混合模式，在效率和一致性至关重要的地方利用连续处理，同时保留批次能力以应对灵活性、开发和利基产品线的需求。将技术选择与产品和市场需求对齐，并将这些选择建立在坚实的数据基础上，将确保在全球市场中的合规性和竞争力。
术语和缩写表
- RTRT：实时放行测试——基于实时过程数据而非最终产品测试进行产品放行的分析方法。
- PAT：过程分析技术——通过及时测量关键质量和工艺参数来设计、分析和控制制造过程的系统。
- CQA：关键质量属性——必须在预定义限度内以确保产品质量的物理、化学、生物或微生物特性。
- CPP：关键工艺参数——其变异性影响CQA，因此应受监控或控制的工艺变量。
- PQP：产品质量概况——产品必须满足其预期安全性和有效性要求的预定质量特性集合。
- CIP：在线清洗——无需拆卸即可自动清洗工艺设备。
- SIP：在线灭菌——无需拆卸即可自动灭菌工艺设备。
参考文献
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- Allmendinger A, Fischer S. Continuous Manufacturing of Biopharmaceuticals. Current Opinion in Biotechnology. 2021;71:172–180.
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关于作者
Akanksha Prasad, M.S. 是一位高级化学工程科学家，在生物制药、制药和特种化学品领域拥有超过九年的经验。她目前领导先进制造领域的技术转移和实验设计计划。她之前的工作包括在疫苗开发、工艺优化以及生物制品和小分子平台的上游/下游工艺放大方面的角色。她拥有芝加哥伊利诺伊理工学院的化学工程硕士学位（生物制药方向）和印度Bharati Vidyapeeth工程学院的化学工程技术学士学位。她的技术专长包括模拟、PAT工具、AKTA系统、DOE、GMP合规、技术转移和放大策略。
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