尽管重组蛋白和抗体具有固有的变异性，生物类似药必须在安全性、有效性和药代动力学及稳定性特征方面与相应的品牌参照产品相当1,2。该领域的趋势包括日益关注以患者为中心的设计——如无柠檬酸盐缓冲系统——以及转向允许皮下（SC）给药的高浓度配方。这些因素共同为寻求通过分析和功能表征证明可比性的生物类似药配方开发者带来了日益增长的挑战，特别是在复杂的知识产权问题背景下1,2。
生物类似药配方开发的主要挑战有哪些？
根据三星Bioepis药物产品团队负责人张成根（Sung Keun Chang）的说法，生物类似药配方开发需要应对科学、监管和法律方面的挑战。他强调的主要挑战之一是为参照产品设计的专利丛林，旨在延长专利保护期。
张成根指出，这些专利不仅包括核心分子，还包括药物配方中的辅料或一类辅料、制造工艺和给药装置。“由于此类保护，生物类似药配方中包含的缓冲剂、稳定剂或表面活性剂需要重新优化或替换为替代品。在极端情况下，如果对辅料类别有专利保护，则可能根本无法使用缓冲剂等辅料，"他说。
张成根表示，行业正转向主要为通过皮下给药增强患者便利性而设计的高浓度蛋白配方（HCPF），这使得生物类似药配方优化更加困难。维持高浓度配方的稳定性和在制造和给药过程中管理其更高粘度可能具有挑战性1,2。
ICON全球监管CMC负责人文卡特·雷迪·桑卡拉（Venkat Reddy Sunkara）观察到：“专有辅料系统对皮下给药配方开发者的限制是关键问题，这些限制导致与参照产品可比性的证明出现瓶颈。”
ICON生物类似药药物开发中心负责人金伯利·萨尔加多（Kimberly Salgado）表示，最近监管趋势倾向于在生物类似药开发中放弃比较性有效性研究（CES），为开发生物类似药提供了额外机会。然而，由于生物制品是工艺定义而非成分定义的，分析可比性正在取代临床有效性证明，因此以符合监管要求的方式从分析角度定义不确定性变得更为重要。张成根同意，新的监管灵活性为生物类似药配方开发者在满足严格、全面的分析表征要求方面带来了挑战。证明翻译后修饰的可比性可能特别具有挑战性2。
生物类似药商业化的影响是什么？
克服这些科学、监管和法律障碍是批准和商业化生物类似药产品的先决条件。张成根评论道：“在许多情况下，与配方相关的专利可能会演变成一系列专利，在产品生命周期内最小化生物类似药配方的可能设计空间。因此，生物类似药公司需要在开发生物类似药配方时应对不断变化和演变的目标。”
此外，萨尔加多指出，对于旨在提高患者便利性（例如皮下给药）的生物类似药，不仅需要证明治疗等效性，还需要证明改进的性能属性，如更低的局部刺激和更好的耐受性。
生物类似药开发者如何证明分析可比性？
萨尔加多表示，第一步是识别可能影响临床安全性和有效性的分层、基于风险的关键质量属性（CQAs），并将它们与产品的作用机制（MoA）和临床相关性联系起来。
桑卡拉同样强调，需要使用高分辨率敏感技术来考虑参照产品的固有批间变异性及区域采购差异，这些技术能够检测细微差异。
张成根观察到，因此，证明分析相似性通常是通过分析参照产品在延长期内的大量批次，以确定生物类似药产品的可接受变异范围来实现的。“使用不足的样本量可能导致相似范围过于狭窄而无法满足，"他补充道。
最后，桑卡拉和张成根都强调了使用基于不同科学原理的互补正交分析方法的重要性，以确保目标CQAs得到稳健满足。
克服高浓度配方中的挑战
张成根观察到，高浓度配方可能带来多种挑战，包括由于蛋白质浓度密集而导致的聚集和颗粒形成倾向增加，以及由于更高粘度导致的制造和药物递送困难。
此外，桑卡拉指出，这些配方大多使用专有辅料系统，而建立分析可比性可能很困难。
张成根表示，其中一些挑战可以通过在配方开发过程中优化pH值、离子强度或辅料来克服。事实上，可能需要使用创新辅料来实现可使用"患者友好"给药机制给药的稳定配方1。
张成根评论道：“例如，将pH值调整至远离等电点可以减少静电驱动的相互作用。某些氨基酸也可以有效掩盖蛋白质表面的疏水斑块，从而防止蛋白质-蛋白质相互作用。此外，粘度可以通过最小化或避免使用增加粘度的某些稳定剂，或添加破坏自缔合的辅料来进一步控制，"他说。
萨尔加多表示，生物类似药配方还必须满足产品保质期期望并支持设备功能，还必须考虑注射器适用性、注射器性能和患者可用性等特性。她表示，后一类问题可以通过微调配方的pH值和渗透压以及使用高级过滤技术减少颗粒成核来管理。容器密封系统也必须优化，以确保最小化硅油使用。
桑卡拉认为，克服高浓度生物类似药配方中挑战的所有这些解决方案的基础是使用高级表征技术来抵消任何风险。
克服更患者友好型生物类似药的监管障碍的最佳实践有哪些？
生物类似药通过可负担性、扩大患者获取和创新使患者和医疗保健系统受益。张成根强调的一个关键好处是通过添加创新功能来增强参照产品的可用性。他强调了从生物类似药配方中去除柠檬酸盐，因为现在已知它是在皮下给药过程中注射部位疼痛（ISP）的潜在原因。生物类似药开发者通常还提供比参照产品更广泛的药物递送设备选择，如自动注射器或其他高级药物递送设备，除了现有的小瓶和预填充注射器。
桑卡拉在配方开发过程中强调遵循人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的Q5E可比性策略原则，并使用与作用机制相关的正交分析和功能测定来减轻潜在风险3。他同样指出，同时进行设备和药物产品配方开发以及采用人因/可用性研究来证明剂量准确性、实施可提取物和可浸出物的控制以及确保容器密封完整性也至关重要。
张成根表示，更患者友好型生物类似药配方的开发者可能还需要建立强有力的桥接策略，以证明改进不会影响产品的质量、安全性和有效性。“作为桥接策略的一部分，构建强大的数据包以及全面的风险评估以证明此类变更至关重要，"他补充道。他还强烈建议在开发早期阶段与监管机构接触，以确定拟议的分析和临床桥接策略是否足以证明其合理性。
克服时间表缩短带来的挑战
生物类似药开发者面临着在仍满足日益严格的监管和科学期望的同时缩短开发时间表的巨大压力。萨尔加多认为：“要实现这些目标，有必要采用科学、监管、运营和战略解决方案的组合，在不损害可批准性或商业可行性的情况下压缩时间表。”
萨尔加多强调了以下例子：
- 早期和迭代监管参与，避免因提交后问题触发的返工；
- 参照产品采购策略；
- 以积累知识为后盾的过程和分析方法开发的平台化方法；
- 化学、制造和控制（CMC）以及非临床和临床活动的并行化；
- 利用高级分析降低临床项目风险；
- 确保获取现成的制造能力和容量。
张成根补充说，配方开发也可以通过高通量筛选技术加速，这些技术能够在短时间内并行测试广泛的缓冲剂、稳定剂和表面活性剂。他还指出，使用自动化设备进行样品制备和分析测试是进一步缩短开发时间表的一种手段。
萨尔加多指出，所有这些努力都必须在遵守监管期望的同时进行。她表示，生物类似药开发者应专注于从其分析数据中得出的相似性证据的总体性，如有需要，随后进行更简化的临床试验以确认这种相似性。她补充说，在药代动力学相似性研究中使用最终配方可以降低风险并确保更强的可比性证明，这一点很重要，因为如果可以通过强大的CMC和非临床包证明相似性，则可能避免比较性有效性研究。
FDA拟议的生物相似性证明变化的影响
FDA在2025年10月提出了对其要求的几项拟议变更，以确立生物类似药与参照产品的可比性4。该指南草案消除了生物类似药开发者如果能够提供足够的分析测试数据来证明相似性，则需要进行比较性人体临床研究的必要性5。在一项单独举措中，该机构已选择停止推荐进行"转换研究"以显示不同生物类似药之间的可互换性4。
Celltrion一位官员表示，FDA的这些监管更新，以及简化的药代动力学要求和扩大接受非美国许可的参照产品，预计将在缩短时间表的同时显著降低生物类似药开发成本，最高可达25%。“在这种不断发展的环境中，生物类似药开发者越来越专注于在整个开发过程中提高效率，同时保持稳健的分析可比性和监管合规性，"该发言人评论道。“这些变化意义重大，预计将加速管道扩展，包括进入以前由于高开发成本而难以触及的小型和中型市场。”
生物类似药配方开发是否有任何新兴挑战？
随着创新公司越来越多地推出产品线扩展（例如高浓度、无柠檬酸盐、设备支持、更长保质期、室温稳定），生物类似药开发者通常仍在追逐原始参照产品。然而，萨尔加多观察到，“未来商业相关性和临床接受度将取决于匹配（或至少不落后于）最新参照产品属性。”成功的生物类似药开发者将需要找到消除这些差距的方法。
桑卡拉表示，使用新型辅料是一种方法，但目前没有单独的监管途径来批准此类辅料。因此，新型辅料被认为风险较高，通常在生物类似药配方（特别是在皮下产品中）中避免使用，特别是在预期进行转换/替代的情况下。他还指出，监管期望正在增加对颗粒分析的要求，现在通常不仅需要颗粒计数数据，还需要颗粒形态、组成和免疫学相关性的数据。
桑卡拉强调的对生物类似药开发者日益相关的更新技术挑战包括：当前筛选工具无法完全预测高浓度配方的非线性行为，如自缔合、剪切敏感性和粘度跳跃；自动注射器和其他高级递送系统在决定配方限制方面日益重要的作用，包括最大粘度、注射力和停留时间；以及检测以前对旧的、敏感度较低的分析方法不可见的次要配方相关差异的能力不断提高。
未来生物类似药配方开发最重要的因素是什么？
鉴于生物制品开发目前的趋势是更加患者友好、方便的产品，生物类似药开发者将需要平衡创新配方方法与监管合规、质量保证和成本管理，以确保商业成功1。选择最佳配方将需要跨职能专家团队的输入、患者中心配方创新的整合、全面的表征和可比性建立，以及质量源于设计方法、过程分析技术和人工智能工具的使用。这一策略将确保具有成本效益的开发、产品性能（质量、安全、有效性）、监管合规以及避免基于专利的法律限制。
Celltrion发言人根据Celltrion的说法，像Celltrion这样的公司正在通过跨越开发、生产和直接销售的综合能力加强竞争力，同时推动反映临床实践需求的配方创新。“差异化配方（如液体静脉注射和皮下选择）的推出表明生物类似药开发者如何在现实世界环境中提高患者便利性和运营效率，"Celltrion官员总结道。
参考文献
- Bas TG. 生物类似药的创新配方策略：关注无缓冲系统、安全性、监管一致性及知识产权挑战. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18(6):908. DOI: 10.3390/ph18060908
- Leukocare编辑团队. 生物类似药配方开发：驾驭微妙平衡. 访问日期：2026年5月6日.
- ICH. Q5E 生物技术/生物制品在制造工艺变更情况下的可比性，第4步版本. 2004年11月18日. 访问日期：2026年5月6日.
- FDA. FDA采取措施加速生物类似药开发并降低药物成本. 2025年10月29日. 访问日期：2026年5月6日.
- FDA. 证明生物类似药与参照产品的相似性的科学考虑：关于评估比较性有效性研究需求的更新建议. 行业指南草案. 2025年10月29日. 访问日期：2026年5月6日.
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