一个曾经“无药可治”的疾病，如今有了靶向疗法。经过40年的研发，一种胰腺癌治疗方法正迎来其高光时刻。
当生存曲线在2026年美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会的巨幕上闪过时，肿瘤学家们纷纷起立鼓掌。
这段全场起立鼓掌的视频后来被世界各地的医生和科学家们在社交媒体上分享，展示了医学会议中难得一见的场景：研究人员为来自波士顿丹娜-法伯癌症研究所的布莱恩·M·沃尔平教授展示的图表鼓掌，他领导了一项胰腺癌治疗领域的里程碑式试验。
Revolution Medicines公司研发的胰腺癌新药达拉索拉西布刚刚取得了科学家们数十年来梦寐以求的结果——使罹患医学界最致命癌症之一的患者的生存期延长了一倍。
“这标志着‘不可成药的KRAS时代’的终结，”亚利桑那大学综合癌症中心临床研究副主任兼胃肠临床研究团队联合负责人拉奇娜·施罗夫博士在一次在线采访中表示。施罗夫博士并未参与该研究。
在一项涉及近500名转移性胰腺癌患者的三期临床试验中，与标准化疗相比，达拉索拉西布使患者的总生存期几乎翻了一番——从6.7个月延长至13.1个月，并将死亡风险降低了约60%。
达拉索拉西布是癌症研究领域历时最久的探索之一的最新突破。自1982年首次发现与人类肿瘤关联以来，KRAS便成为肿瘤学中最臭名昭著的靶点之一。在20世纪90年代和21世纪初，科学家们知道它在胰腺癌的肿瘤生长中处于核心地位，但每一次试图靶向它的尝试都以失败告终。
数十年对KRAS化学性质的学术研究，最终为一种抑制该蛋白质的新型分子策略铺平了道路。总部位于美国的生物技术公司Revolution Medicines将这一科学洞见转化为达拉索拉西布，该药在胰腺癌治疗中取得了有史以来最有前景的结果。
目前，这款药物已可用于化疗后病情仍进展的患者。
该疾病没有早期迹象。当患者出现黄疸或腹痛等临床症状时，疾病通常已经扩散到其他器官。
这意味着大多数患者无法选择手术。即使可以手术，也往往无法治愈，波士顿丹娜-法伯癌症研究所免疫学副教授斯蒂芬妮·杜根在一封电子邮件中表示。沃尔平博士正是在该研究所领导了达拉索拉西布的研究。
在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中观察到的这种不受控制的细胞生长，很大程度上是由一个名为KRAS的基因突变所驱动的。正常情况下，KRAS就像一个分子开关，在需要时打开和关闭细胞生长信号。但一旦发生突变，这个开关就会永久卡在“开启”位置，持续发送信号，导致细胞疯狂增殖。与许多表面存在凹槽的蛋白质不同，KRAS表面相对平滑，使得药物难以找到抓手来关闭这个增殖开关。
这正是达拉索拉西布发挥作用的地方。它并非直接与KRAS结合，而是与细胞内部一种名为亲环蛋白A的分子结合，这种分子帮助蛋白质折叠成其三维结构。两者结合后，会附着在活跃的KRAS蛋白上，阻断那些命令癌细胞持续增殖的信号。
“靶向KRAS一直被认为是攻克癌症、尤其是胰腺癌的圣杯，”施罗夫博士说。
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超越生存曲线之外
对于晚期胰腺癌患者，标准的治疗一直是化疗，化疗会带来身体和情感上的严酷副作用，例如脱发、恶心和失眠。
马拉雅拉姆语女演员兼电视节目主持人朱厄尔·玛丽于2023年接受了甲状腺癌手术，并因此失去了声音和左臂功能。
“康复花了六个月时间，这是我职业生涯中相当长的一段中断，”她通过电话表示。“我希望有更好的方法来管理术后疼痛。”
同样，来自喀拉拉邦的斯瓦普娜·斯里尼瓦桑（现年48岁）在甲状腺癌治疗后，生活发生了她未曾预料到的改变。
“放疗后，为了孩子的健康，我被禁止接触或探望我两岁的儿子，”她说。“我被隔离起来，远离我的儿子。因为停止了母乳喂养，我出现了炎症和高烧。我丈夫要去上班，没人可以说话。”十年后，她仍然需要去医院进行复查。
因此，癌症治疗的进步对患者来说，不仅仅是意味着存活；它意味着在治疗期间和治疗后，能够以更小的照料者负担，维持日常生活。
即使是达拉索拉西布也有其自身的挑战，包括皮疹和疼痛性口腔溃疡。然而，在试验中，只有1.2%的患者因副作用停止使用达拉索拉西布，而停止化疗的比例为11.2%。
“正在进行中的试验的一个可能结果是，我们不再将化疗作为胰腺癌患者的一线治疗方案，”杜根博士说。
超越“一刀切”的治疗模式
达拉索拉西布是癌症治疗领域正在发生的更广泛变革的一部分。研究人员正在超越“一刀切”的方法，转向更个性化的治疗、更长的疾病缓解期和负担更轻的治疗方案。
“过去十年见证了癌症治疗领域最重大的变革之一，”位于科钦的Aster MedCity医院喀拉拉邦集群Aster头颈部肿瘤网络项目主任肖恩·T·约瑟夫博士表示。“与传统的化疗相比，许多这些新型疗法伴随着不同且通常更易于管理的副作用特征。”
这种向个性化治疗的转变也正在重塑乳腺癌等常见癌症的治疗方式。
近日，全球最大的生物技术公司罗氏（Roche）的乳腺癌新药吉雷德司群获得优先审评资格，该药与标准激素疗法相比，可将复发风险降低30%。
乳腺癌仍然是全球最常见的癌症，每年约影响230万女性。其中约70%的病例为雌激素受体阳性，并在早期被检测出来。然而，高达三分之一的患者在化疗期间或之后会经历复发，而另一些患者则因无法忍受的副作用而中断治疗。
“近25年后，一种新药——吉雷德司群——在根治性治疗中显示出优于现有内分泌疗法的疗效，凸显了其作为乳腺癌患者新型标准内分泌治疗药物的潜力，”加州大学洛杉矶分校乳腺肿瘤学项目主任兼医学教授阿迪亚·巴迪亚博士在一份新闻稿中表示。他是吉雷德司群药物试验的首席研究员。
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罕见癌症正受到关注
在持续努力让癌症治疗对患者更友好的同时，研究人员也在罕见癌症类型上取得了进展，惠及了此前治疗选择有限的较小患者群体。
今年4月，塞瓦贝替尼——一种旨在靶向HER2蛋白的口服药物——在英国获批用于治疗，并正在接受美国食品药品监督管理局的快速审批。HER2是用于分类和治疗某些肿瘤的关键标志物。
在由得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员领导的临床试验中，约70%接受塞瓦贝替尼治疗的患者肿瘤缩小或消失。这种由拜耳（Bayer）公司开发的靶向口服疗法，现已可用于多年来依赖化疗或免疫疗法但失败或最终停止起效的患者。
“如果我们回到2000年，转移性肺癌患者确实没有任何药物治疗选择，”哈佛医学院病理学教授、博德研究所高级准会员马修·迈耶森博士表示。
在患者看来像是突然的突破，往往是多年研究工作的结晶。
塞瓦贝替尼的获批基于丹娜-法伯研究所和博德研究所团队近20年的合作研究。2005年，由马修·迈耶森和海蒂·格罗伊利希领导的研究人员发现了EGFR基因中的一个特定基因改变，这有助于解释为什么某些肺癌对治疗产生耐药性。
“海蒂和我已经合作研究EGFR和HER2长达22年，我们对这些分子及其行为方式积累了大量的认识，”迈耶森博士说。
他们的发现帮助塑造了开发针对HER2中类似激活突变药物的努力。
最有意义的临床转化来自于学术界和工业界的合作。
基础发现通常源自学术界，但将这些发现转化为药物需要多年的药物开发、临床试验和监管审查。
在随后的几年里，科学家们专注于将塞瓦贝替尼从实验室概念转化为获批疗法。
最终促成塞瓦贝替尼等药物开发的合作始于2015年拜耳与博德研究所之间的研究联盟。十多年后，患者有望获得更好的治疗和生活质量。
“我们正在进入药物开发的新时代。我认为我们将听到越来越多关于高度靶向的‘定制药物’的公告，这些药物比传统疗法更有效、毒性更小，”洛杉矶西达赛奈医疗中心虚拟医学与健康系统转型中心主任、医学、公共卫生和生物医学科学教授布伦南·施皮格尔博士在一封电子邮件中表示。施皮格尔博士未参与该研究。
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让现有疗法更有效地发挥作用
在开发新型精准药物的同时，科学家们也专注于让现有疗法更好地发挥作用。
现代癌症治疗最大的成功之一就是免疫疗法。它包括从患者血液中收集特定的免疫细胞，在实验室中对它们进行重编程以追捕癌细胞，然后将这些经过改造的细胞回输到患者体内，使其能够更好地识别和攻击肿瘤。该方法在特定血液癌症中已显示出成功。然而，科学家们一直在努力使其对实体瘤（如肺癌或结肠癌）有效。其获益仍然不均衡，只有20%到40%的患者对该疗法有反应。
对于研究人员来说，提高这些几率可能与开发全新药物同等重要。
免疫疗法可能对每个患者都无效的原因有很多。有些肿瘤会招募免疫抑制细胞，这些细胞会主动抑制免疫反应，或者让肿瘤细胞躲避免疫系统，爱丁堡癌症中心的顾问肿瘤内科医生斯特凡·N·西梅奥尼德斯博士解释道。
西梅奥尼德斯博士是试验GreyWolf Therapeutics实验性药物GRWD5769的研究人员之一。该药可能提高免疫疗法药物西米普利单抗在宫颈癌、膀胱癌、肝癌、肠癌、肺癌以及头颈癌患者中的疗效。
GRWD5769旨在通过抑制一种名为ERAP1的分子来解决这个问题，这种分子帮助癌细胞对免疫系统“隐身”。这使得癌细胞对免疫系统更加可见，从而使西米普利单抗能够定位并摧毁它们。
试验的早期结果显示，在全球六种最常见的癌症中，有六种患者的肿瘤缩小了至少30%。
在一封电子邮件交流中，GreyWolf Therapeutics的首席医疗官汤姆·利利博士表示，药物开发是一个漫长的过程，沿途有许多步骤。
“当我们开始在扩展队列中看到跨越多种不同肿瘤类型的、持久的反应时，那一刻我想，‘这看起来真像一种药了！’”
然而，研究人员并不认为GRWD5769这样的药物是免疫疗法的替代品。他们所希望的是，这类治疗能使现有的免疫疗法效果更好，惠及更多患者。
“免疫疗法是癌症治疗领域的一场革命性转变，”西梅奥尼德斯博士表示。“我们希望改进现有的免疫疗法，使其活性更强、持续时间更长，并适用于更多患者，”他在一次电子邮件采访中说道。
利利博士也认同这一愿景。
“我们认为我们最近的1期数据表明，我们或许能够同时实现这两个目标。那将真的是第二次免疫疗法革命！”
早发现意味着早干预
除了更好的治疗方法，研究人员还在癌症本身之前采取行动——更早地发现它，有时甚至在症状出现之前。越来越多的证据表明，更早地发现癌症可以显著提高生存率。
根据2023年英国NHS Digital数据，在英格兰，如果在最早阶段发现肺癌，63%的人能存活五年或更长时间。而在最晚期阶段，这一比例降至不足4%。
“癌症被诊断时的分期直接影响治疗结果。早期癌症需要强度较低的治疗，治疗周期更少，并且治愈的可能性高得多。一旦癌症扩散（第四期），尽管癌症治疗取得了显著进展，治疗目标往往从治愈转向控制疾病、延长生存期、缓解症状和维持生活质量，”班加罗尔Manipal医院高级顾问、临床血液学家、血液肿瘤学家和干细胞移植医师A·萨提什·库马尔博士表示。
正是这一现实推动着人们做出越来越多的努力，希望在癌症在扫描中可见或引起症状之前很久就将其发现。
一个由80名研究人员组成的跨国团队现已鉴定出血液中的一组蛋白质，这些蛋白质可能能够在确诊前五年多预测肺癌，从而为医生提供一个更早的干预窗口。
这项工作建立在英国癌症研究中心和欧洲研究理事会资助的价值1400万英镑的TRACERx（通过治疗追踪癌症进化）肺癌研究十年多的成果之上。
TRACERx研究于2014年启动，由弗朗西斯·克里克研究所的查尔斯·斯旺顿博士领导，他是6月4日发表在《细胞》期刊上的一项新研究的资深作者。TRACERx研究长期追踪了数百名患者，收集肿瘤样本、血液样本和临床数据，以了解癌症如何进化、扩散以及对治疗产生耐药性。
多年来，斯旺顿博士的研究表明，空气污染可以通过释放体内的炎症信号分子来触发癌症。
“当今肺癌筛查的最大缺口是覆盖范围。低剂量CT扫描主要面向年龄较大、重度吸烟者，这遗漏了大量病例，包括绝大多数非吸烟者的肺癌，”伦敦弗朗西斯·克里克研究所的特杰·潘迪亚博士表示，他也是该研究的作者之一。
该团队在来自世界各地的八个数据集中验证了这14种蛋白质的特征，其中包括从未吸烟的人。进一步的实验室实验表明，当一种特定的炎症通路被激活时——该通路可由吸烟和空气污染触发——这些蛋白质的水平会升高。
“看到在临床诊断之前很久就存在信号，这确实令人兴奋，”潘迪亚博士在一次电子邮件采访中表示。
潘迪亚博士和他的团队小心翼翼地不让初步发现冲昏头脑。
“所以我们故意压抑了兴奋感，而是花了很长时间来测试这个信号是否可靠，”他说。
研究人员在英国、美国、冰岛和中国的八个独立数据集中验证了这些发现。他们还追踪了这些蛋白质在后来患上癌症的人体内随时间的变化。
“只有当我们持续在截然不同的人群中看到相同的模式时，我们才觉得我们发现了一些值得追求的东西。”
他们还发现，一种现有的抗炎药物卡那奴单抗可以降低这类蛋白质水平较高人群的肺癌风险。
这些发现暗示了一个未来：医生不仅可能更早地发现癌症，还能在其发展之前进行干预。
尽管这是一个有希望的开始，但在基于这些蛋白质的血液检测能够用于患者之前，还需要进行更多的研究。研究人员还需要进行随机临床试验来确认该药物是否能预防肺癌。
“然而，它所指向的长期转变是从早期检测到早期拦截：在肿瘤形成之前识别出肺部处于高风险状态的人群，并探讨我们是否可以在那个阶段进行干预，”潘迪亚博士说。
拦截是未来癌症治疗的目标之一；另一个目标是确保已经接受过治疗的癌症能够在复发前被检测出来。
提前捕捉复发
超过50%的膀胱癌患者在治疗后五年内会再次出现肿瘤。麻省理工学院的研究人员开发了一种新方法，可以在手术后定期监测患者。
在5月27日发表于《自然·纳米技术》的一项研究中，研究人员使用了一种涂有纳米传感器的导管，可以检测癌细胞产生的微量蛋白质，并绘制其在组织中的位置。这些传感器可以在癌症信号被尿液稀释并逃过检测之前，在膀胱中捕捉到它们。
这种方法使用了碳纳米管，它们在激光照射下会自然发光。在过去十年中，麻省理工学院化学工程教授迈克尔·斯特拉诺博士和他的团队一直在开发和改进将这种碳纳米管涂上特殊设计的聚合物（通常被描述为合成抗体）的方法，使其能够检测特定分子。
当目标分子存在时，碳纳米管会产生可检测的光学信号。
碳纳米管是由碳原子制成的微小圆柱体，具有独特的机械、热和电学特性，使其非常适合传感应用。它们可以设计成各种尺寸，并通过化学修饰与抗体、蛋白质甚至DNA分子结合。
迈克尔·斯特拉诺博士的实验室一直处于这项努力的前沿。
自2008年以来，他的团队一直专注于通过创新的传感技术改善患者的治疗结果。他们最早的突破之一是开发了一种监测血糖水平的传感器。自2013年以来，他们已经设计了大约二十种利用碳纳米管的传感器，可以在体内实时测量不同的生物分子。
膀胱癌癌症传感器是这项工作的另一个高级应用。该技术的灵敏度比目前用于监测膀胱癌复发的常规尿液检测高出近5万倍。
该团队目前正在开发一种更小巧、更实用的成像系统版本，以期将来能更方便地在医生诊室中使用。
未来，这类传感器可以提供一种更具成本效益、侵入性更小的监测癌症复发的方法，有可能减少随访护理中重复活检和膀胱镜检查的需求。
从突破到临床
临床医生对癌症治疗的发展方向持乐观态度，他们期待着一个癌症能被更早诊断、治疗更个性化、护理对患者生活干扰更少的未来。
人工智能和机器学习正在帮助进行复杂的数据分析，识别生物学上的弱点，并根据驱动疾病的精确分子通路进行靶向治疗。
“这可以协助临床医生进行诊断、病理学分析、影像学解读和治疗规划，从而实现更透明的决策制定和更好的患者预后预测，”约瑟夫博士说。
尽管人们对这些进展越来越兴奋，但开发新药和治疗方法通常需要十多年的时间，许多有前景的疗法和检测工具在成为常规护理之前，仍需要更大规模的试验和更有力的证据。
“并非每一项突破都是治愈。尽管取得了显著进展，但大多数IV期实体癌仍然难以治愈，”库马尔博士说。
“较新的方法，如细胞疗法，已在一些血癌中显示出显著效果，但目前它们价格昂贵、技术复杂，且未能广泛普及。”
尽管最终只有少数发现能进入临床实践，但研究人员表示，癌症治疗方法的开发方式正在发生根本性改变。
“科学家们正在以工程师设计桥梁、飞机或计算机芯片时同样的意图来设计疗法，”施皮格尔博士说。
“这是肿瘤学领域一个令人难以置信的时代，有望治愈以前无法治愈的疾病。”
（由普拉尚特·迪克西特编辑）
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