来自三个约翰霍普金斯机构的研究团队表明，引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒可以将病原体对抗的白细胞——中性粒细胞“重新编程”为免疫系统抑制细胞，即多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）。这一机制可能解释了为什么某些患者会发展成更危险的严重COVID-19。
这项研究由约翰霍普金斯医学院、约翰霍普金斯彭博公共卫生学院和约翰霍普金斯大学怀廷工程学院的研究人员共同完成。研究发现，SARS-CoV-2病毒可能会改变中性粒细胞——人体中最丰富的白细胞类型——使其停止正常的病原体清除功能，反而显著抑制其他对抗击病毒至关重要的免疫细胞。
该研究发表在《科学转化医学》杂志上。
“我们的研究结果表明，在某些COVID-19感染中，SARS-CoV-2可能通过将中性粒细胞——一线免疫细胞，对抵抗感染至关重要——重新编程为多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs），从而显著削弱免疫反应，”研究的资深作者安德烈亚·考克斯（Andrea Cox）博士说，她是约翰霍普金斯大学医学院的医学和肿瘤学教授。
“已知PMN-MDSCs可以抑制抗病毒的T淋巴细胞或T细胞，我们认为这种重新编程可能是导致严重COVID-19——一种更危险的疾病形式——的机制。”
根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，严重的COVID-19病例是指需要住院、重症监护病房（ICU）收治、插管或机械通气，甚至死亡的病例。CDC估计，大约每六名感染COVID-19的美国人中就有一人会出现严重并发症，其中65岁及以上人群和免疫系统受损的人风险最高。
“先前的研究表明，严重的COVID-19与血液中中性粒细胞数量增加有关，”研究的主要作者莱昂·谢（Leon Hsieh）博士说，他在考克斯实验室工作时进行了这项研究，目前是纽约大学朗格尼健康中心的博士后研究员。
“我们的目标是找出这些中性粒细胞是否被SARS-CoV-2重新编程，如果是的话，它们是否促进了从轻度感染到更严重形式的COVID-19的转变。”
在他们的研究中，研究人员检查了39名因急性COVID-19而住院并发展成严重病例的约翰霍普金斯医疗系统参与者的血液样本中的中性粒细胞，以及9名没有SARS-CoV-2感染的健康对照组的血液样本。
所有参与者在采血时均未接种COVID-19疫苗。接受地塞米松或其他免疫抑制皮质类固醇治疗的COVID-19患者未纳入研究。
“我们发现，在患有COVID-19的人中，中性粒细胞已经脱颗粒（释放其颗粒内容物到周围环境中）并分化为PMN-MDSCs，这些细胞在癌症和其他非病毒性疾病中已知会抑制T细胞——从而抑制免疫系统，”考克斯说。
“我们认为这可能是首次在呼吸道病毒感染中观察到PMN-MDSCs，因此我们有一个黄金机会来探索这些细胞在严重COVID-19发展中可能扮演的角色。”
谢指出，在癌症和其他非病毒性疾病中，PMN-MDSCs在其表面有两种关键蛋白，对免疫系统有负面影响：凝集素型氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。
虽然中性粒细胞上的LOX-1的作用尚不清楚，但PD-L1已知会与T细胞上的特定受体PD-1结合，从而抑制T细胞的激活、增殖、分化及其向其他免疫细胞传递病原体存在信号的能力。
“当我们比较严重COVID-19患者的中性粒细胞与轻至中度COVID-19患者的中性粒细胞时，我们发现前者更有可能表达LOX-1和PD-L1，”谢说。
“进一步地，我们在实验室中将中性粒细胞与SARS-CoV-2共培养，这诱导中性粒细胞分化为能够限制T细胞增殖并抑制T细胞释放细胞因子的PMN-MSDCs，细胞因子是帮助动员免疫系统对抗病原体威胁的信号蛋白。”
谢还提到，他们还将中性粒细胞与H1N1流感病毒共培养，但未观察到任何转化为PMN-MDSCs的情况。此外，早期的一项研究报告称，在严重流感感染住院患者中未发现PMN-MDSCs。
“因此，似乎并非所有病毒都能导致这种分化，”谢说。
考克斯表示，研究团队的发现表明，SARS-CoV-2可能直接诱导中性粒细胞获得PMN-MDSC的功能，从而削弱对病毒的免疫反应，足以导致严重的COVID-19。
考克斯说，更好地理解中性粒细胞转化为PMN-MDSCs的机制可能为严重COVID-19提供新的治疗方法。事实上，她解释说，一种潜在的治疗方法可能已经存在。
“针对PD-L1的抗体已被用于治疗癌症，因此我们在实验室中将这些抗体添加到与SARS-CoV-2共培养的中性粒细胞中，然后观察这如何影响转化后的中性粒细胞削弱免疫系统的能力，”她说。
“T细胞抑制减少，T细胞活性——以细胞因子的释放为标志——增加；因此，PD-L1抗体可能为严重COVID-19提供一种治疗手段，可以与抗病毒药物联合使用，或者当患者无法服用抗病毒药物时作为单独疗法。”
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