新研究揭示关键受体如何区分两种几乎相同的药物分子
研究人员分析了组胺H1受体与抗组胺药物多塞平几何异构体相互作用的热力学特性。研究发现，在配体设计中考虑构象约束和灵活性以优化热力学特性，可开发出选择性更高的改进型药物。
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞表面蛋白家族之一，可识别激素、神经递质和药物。这些受体调控广泛的生理过程，是目前30%以上上市药物的作用靶点。组胺H1受体（H1R）作为GPCR亚型，在介导人体过敏反应、炎症、血管通透性、气道收缩、觉醒及认知功能中发挥关键作用。尽管抗组胺药主要靶向H1R，但现有药物疗效有限，促使研究人员从新视角探索H1R配体。
近期研究认识到，基于化合物与靶蛋白间亲和力或结合能及其组分（焓和熵）的药物设计对理性药物开发至关重要。其中，热焓-熵补偿已成为理解配体选择性和异构体特异性的核心概念。然而，这类热力学参数的直接实验测量在GPCR等细胞表面蛋白中仍较罕见。
日本东京理科大学生命系统工程学部白石光德教授领导的研究团队系统研究了H1R的结合热力学。团队成员包括博士一年级学生金子弘斗及安藤忠副教授等，研究成果于2026年1月26日在线发表于《ACS药物化学快报》。
白石教授解释道："多塞平作为H1R抑制剂已广泛应用。本研究通过芽殖酵母表达系统制备的H1R，结合等温滴定量热法和分子动力学模拟，成功测定了多塞平几何异构体（E型和Z型）的热力学特征。"
多塞平是一种三环类抗抑郁药，同时也是强效的H1R靶向抗组胺药，以E型和Z型异构体混合物形式存在。前期研究发现，Z型异构体对H1R的亲和力比E型高约5倍，并鉴定出关键苏氨酸残基（Thr1123.37）对这种异构体选择性的作用。本次研究通过详细分析H1R-多塞平相互作用的热力学特性，进一步阐明了选择性机制。
研究团队合成了两种H1R变体：前期研究中使用的野生型（H1R_WT）和T1123.37V突变体（将Thr1123.37残基替换为其他氨基酸）。首先测试多塞平混合物（E型和Z型）的相互作用，再分别测试单一异构体。
结果显示，多塞平与H1R_WT和T1123.37V突变体的结合能无差异，但焓和熵的贡献不同：H1R_WT结合以焓驱动为主，而突变受体结合的焓贡献降低，熵贡献相对增大。
值得注意的是，Z型异构体与H1R_WT结合时，焓增益更大但熵损失也更显著；这些差异在T1123.37V突变体中消失。Z型异构体对H1R_WT的结合能高于E型，而在突变受体中两者结合能相当，与前期结果一致。这凸显了Thr1123.37在配体结合过程中平衡焓增益与熵损失的作用，且对Z型异构体的影响更为显著。
为深入理解选择性分子机制，研究团队进行了分子动力学模拟，表明Z型异构体的高亲和力结合源于构象限制，这与观测到的高焓和低熵结合特征一致。
白石教授指出："GPCR-配体相互作用中热焓-熵权衡的机制揭示，强调了在配体设计中考虑构象约束和灵活性以优化热力学特性的重要性。这有助于开发选择性更高、副作用更少且疗效更持久的药物。此外，结合热力学分析与分子动力学模拟的方法可推广至其他GPCR及蛋白，助力理性药物设计。"
研究表明，微小的分子构象变化可改变熵-焓平衡，深入理解该机制有助于设计高效治疗药物，在减少脱靶效应的同时维持高疗效。熵-焓平衡现象不仅存在于GPCR相互作用，在其他蛋白质和药物体系中同样适用。
总体而言，本研究为GPCR-配体相互作用的热力学原理提供了新见解，为开发更有效的治疗药物建立了重要框架。
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