根据TALAPRO-3三期临床试验结果，他拉唑帕利(talazoparib)联合恩扎卢胺(enZalutamide)相比安慰剂联合恩扎卢胺，显著提高了同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性的影像学无进展生存期。
同一试验的中期分析显示，联合治疗与总生存期延长相关，但差异无统计学意义（风险比[HR]为0.77）。
"这些结果支持将他拉唑帕利和恩扎卢胺作为HRR基因异常mCRPC患者的潜在治疗选择，"主要研究者尼拉杰·阿加瓦尔(Neeraj Agarwal)医学博士在2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告TALAPRO-3研究结果时指出。该研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
背景与研究设计
该研究基于先前的TALAPRO-2试验，该试验表明，在雄激素受体通路抑制剂恩扎卢胺基础上添加PARP抑制剂他拉唑帕利，可显著改善mCRPC男性的影像学无进展生存期(rPFS)和总生存期，其中HRR缺陷患者获益最大。
TALAPRO-3安全性和有效性试验进一步评估了这一亚组。研究人员将300名参与者随机分配至每日一次0.5 mg他拉唑帕利（中度肾功能损害者为0.35 mg）联合160 mg恩扎卢胺组，另将299名男性分配至安慰剂联合160 mg恩扎卢胺组。参与者均携带一种或多种HRR基因异常：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C。
纳入标准包括ECOG体能状态评分为0或1、持续接受雄激素剥夺治疗，且未接受过紫杉醇(docetaxel)治疗。研究主要终点为rPFS，总生存期为次要终点。
生存结局
在平均随访近38个月时，他拉唑帕利+恩扎卢胺组的rPFS显著优于安慰剂+恩扎卢胺组（HR为0.48；双侧P<0.0001）。联合治疗组的中位rPFS未达到，而活性对照组为46个月。
阿加瓦尔及其同事根据BRCA与非BRCA突变状态、原发与复发疾病以及高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对参与者进行了分层。
在携带BRCA突变的35%参与者中，rPFS的风险比为0.37；在65%的非BRCA突变状态参与者中，风险比为0.57。
"在预先指定的亚组中，包括分层因素在内的肿瘤和疾病特征，rPFS的治疗效果保持一致，"阿加瓦尔表示，他是盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所医学教授兼癌症研究总统特聘讲席教授。
联合治疗组有74例死亡，安慰剂+恩扎卢胺组有91例死亡。
安全性发现
研究中未发现新的安全性信号。
联合治疗组最常见的所有等级治疗相关不良事件(TEAE)是贫血(71%)。针对会议参会者提出的问题，阿加瓦尔解释称，试验标准要求患者发展为3级或4级贫血后才进行治疗。但在他的临床实践中，他会更早监测血液指标，在患者出现贫血迹象时就开始治疗。
联合组中其他TEAE包括疲劳(28%)、中性粒细胞计数下降(27%)、中性粒细胞减少症(22%)、虚弱(21%)和白细胞计数下降(21%)。
共有56名参与者(18.7%)因TEAE停用他拉唑帕利。
专家观点
"TALAPRO-3强化了将雄激素受体通路抑制剂联合PARP抑制剂作为BRCA 1/2 mCSPC[转移性去势敏感前列腺癌]患者标准治疗的地位，"受邀评论专家大卫·奥尔莫斯(David Olmos)医学博士表示。
这位西班牙马德里12 de Octubre医院研究所生物医学研究所的医学肿瘤学家补充道，部分携带非BRCA HRR缺陷的患者也可能从恩扎卢胺联合他拉唑帕利中获益。
奥尔莫斯指出，联合治疗组有5名患者发生骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，而对照组仅1例。他补充说，在mCSPC中使用PARP抑制剂和雄激素受体通路抑制剂"应基于生物标志物，并权衡获益与耐受性"。
《Medscape医学新闻》邀请会议联合主持人劳拉·S·格雷厄姆(Laura S. Graham)医学博士进行评论时，她表示："这项可能是改变临床实践的试验表明，他拉唑帕利/恩扎卢胺对HRR突变的APMN/S[雄激素通路调节未治疗或敏感]前列腺癌患者具有显著疗效，尤其对BRCA突变肿瘤患者。"
"有趣的是，CDK12和ATM突变患者也显示出疗效，这在其他PARP抑制剂/ARP抑制剂组合中尚未得到证实，"格雷厄姆补充道，她是科罗拉多大学奥罗拉分校临床泌尿生殖系统研究主任兼助理教授。"适用性限制包括研究中未使用紫杉醇，且高肿瘤负荷/高风险患者比例较高，以及安慰剂组患者在试验后使用PARP抑制剂的比例相对较低。"
该研究由辉瑞公司资助。安斯泰来制药提供了恩扎卢胺。
阿加瓦尔披露，他从Exelixis和辉瑞公司获得差旅、住宿和费用支持，其机构从安进、Arvinas、阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、Calithera Biosciences、Celldex、CRISPR Therapeutics、卫材、Exelixis、基因泰克、吉利德科学、Immunomedics、强生、礼来、默克、Nektar、ORIC Pharmaceuticals、辉瑞和武田获得研究资金。
奥尔莫斯披露，他是阿斯利康、拜耳、强生、默克血清研究所、默克默沙东肿瘤学和辉瑞的顾问或顾问；从阿斯利康西班牙、拜耳和强生获得差旅、住宿和费用支持；其机构从强生/强生和辉瑞获得研究资金。
达米安·麦克纳马拉是《Medscape医学新闻》的自由撰稿人。他于2018年至2024年全职为Medscape和WebMD工作。达米安拥有化学学士学位以及科学、健康和环境报道/新闻学硕士学位。
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