一些糖尿病患者会发展出一种严重病症，称为糖尿病心肌病。这种疾病进展缓慢，不能直接归因于高血压或其他心血管疾病。这种常常被忽视的心功能障碍是糖尿病患者的主要死因之一，影响1型和2型糖尿病患者。目前尚无针对该疾病的特定药物治疗或临床方案。
发表在《药理学研究》杂志上的一项研究描述了一个潜在的靶点，该靶点可能会促进设计新的治疗策略，专门用于治疗糖尿病心肌病。论文详细介绍了激活存在于所有细胞中、尤其是在代谢活跃的器官和组织（如骨骼肌、心脏、肝脏或脂肪组织）中特别丰富的核受体PPARβ/δ的有益效果。
巴塞罗那大学药学与食品科学学院、巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）和圣胡安德迪乌研究所（IRSJD）的Manuel Vázquez-Carrera和Xavier Palomer领导了这项研究。参与研究的其他专家包括巴塞罗那大学医学院和卫生科学学院的Fátima Crispi、BCNatal（IRSJD和医院克利尼科-IDIBAPS）、罕见疾病生物医学研究网络中心（CIBERER）；坎塔布里亚大学和马尔克斯·德·瓦尔德西利亚大学医院的Francisco Nistal、心血管疾病生物医学研究网络中心（CIBERCV），以及瑞士洛桑大学的Walter Wahli等。
心脏病理中的蛋白质
代谢紊乱、炎症、纤维化和心肌细胞凋亡是导致糖尿病心肌病发展的部分原因。研究表明，在高血糖条件下，激活PPARβ/δ受体可以帮助减缓实验室动物模型和人类心脏细胞中的炎症和纤维化过程。
PPARβ/δ因子是心脏中最丰富的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族成员。然而，Manuel Vázquez-Carrera指出：“它所含的能量储备仅足以维持心脏功能超过十秒，心脏所需的能量主要通过脂肪酸的氧化（占70%）以及其他底物如葡萄糖或乳酸的供应，这些底物通过血液提供。”
许多受PPARβ/δ调控的基因参与脂质和葡萄糖代谢。这种蛋白质与具有炎症背景的代谢疾病有关，例如由肥胖或糖尿病引起的胰岛素抵抗、血脂异常或代谢性脂肪肝病（MASLD）。
“大多数这些病理都与PPARβ/δ转录活性的下降有关，事实上，有人建议其激活可能有助于治疗这些疾病。这种蛋白活性的减少也与多种心脏疾病的发病机制有关”，Vázquez-Carrera说。“它在炎症和组织重塑的调节中也起着重要作用”，他补充道。
炎症、纤维化和糖尿病心肌病
在糖尿病或肥胖症中，心肌的胰岛素抵抗导致心脏几乎完全依赖线粒体脂肪酸氧化来获取能量。这会导致心肌中的脂质积累，进而引发脂毒性，使心肌对氧气的需求增加。糖尿病高血糖和脂毒性通过激活促炎和促纤维化转录因子（NF-κB和AP-1）触发心脏炎症和纤维化。一旦激活，这些因子会驱动心脏重塑过程，增加心肌僵硬度并损害心脏舒张（舒张期）功能，特别是在收缩（收缩期）之后。
NF-κB和AP-1的激活，加上丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性，会诱导心肌细胞死亡，这也加剧了糖尿病心肌病中的收缩功能障碍。Xavier Palomer教授指出：“所有这些过程共同导致心脏外基质重塑、收缩功能障碍、左心室肥厚和扩张型心肌病，最终导致心力衰竭”。
PPARβ/δ蛋白在糖尿病心肌病中的作用
到目前为止，已知心脏中PPARβ/δ的激活可以预防糖尿病和肥胖期间的代谢失调。这有助于防止心力衰竭，即心脏无法有效地将血液泵送到身体的所有器官和组织。
研究表明，PPARβ/δ蛋白在糖尿病心肌病中的有益效果在于其抑制MAPK通路的能力，这是在培养的人类心脏细胞中获得的结果。
已知氧化应激、高血糖和脂毒性会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）加速心肌细胞的炎症、纤维化和凋亡，这也会在心肌梗死后影响组织重塑。
Vázquez-Carrera指出：“因此，不难理解抑制这些MAPKs不仅可以防止心脏中的炎症和纤维化，还可以防止其他器官和组织（如肝脏、肺、肾脏甚至骨骼肌）在各种病理条件下的炎症和纤维化”。
寻找新的治疗方法
2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新的选择性PPARβ/δ激动剂seladelpar，用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种罕见的慢性疾病，会影响胆管并可能导致严重的肝损伤。截至2月份，欧盟的市场授权申请正在审查中。
“在这种全球健康背景下，制药公司可能会对研发此类药物用于治疗糖尿病心肌病越来越感兴趣”，研究人员总结道。
来源：
巴塞罗那大学
参考文献：
Rostami, A., et al. (2024). PPARβ/δ prevents inflammation and fibrosis during diabetic cardiomyopathy. Pharmacological Research. doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107515.
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