麻省理工学院和其他机构的研究人员通过使用一种新型光遗传学筛选技术，发现了一类能够激活宿主细胞内部防御通路的化合物。这些化合物可以用来对抗不仅一种，而是任何类型的病毒。
研究人员在近40万种分子的筛查中识别出这些化合物，它们能够激活一种称为整合应激反应通路的宿主细胞防御系统。在人类细胞的测试中，这些化合物帮助细胞抵御了呼吸道合胞病毒（RSV）、疱疹病毒和寨卡病毒的感染。此外，在小鼠模型中也证明能够有效对抗疱疹病毒感染。
研究团队现在计划测试这些化合物对抗更多种类的病毒，希望最终将其开发用于临床试验。
“我们对这项工作感到非常兴奋，它使我们能够利用宿主细胞的应激反应来识别和开发广谱抗病毒药物。”麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系Termeer教授詹姆斯·柯林斯（James Collins）表示。
柯林斯与加州大学圣巴巴拉分校分子生物学副教授、Integrated Biosciences首席科学官麦克斯韦尔·威尔逊（Maxwell Wilson）是这项新研究的资深作者，研究发表在《细胞》（Cell）期刊上。本文的第一作者是麻省理工学院前博士后、Integrated Biosciences首席执行官费利克斯·王（Felix Wong）。除了麻省理工学院、UCSB和Integrated Biosciences外，研究团队还包括来自Illumina Ventures和普林斯顿大学的科学家。
增强细胞防御
在人类细胞中，整合应激反应通路会在病毒性感染以及其他类型的压力（如饥饿）下被激活。在病毒感染期间，该通路会被双链RNA触发，这是病毒复制周期中产生的一种分子。当检测到这种RNA时，细胞会关闭蛋白质合成，从而阻止病毒生产其复制所需的蛋白质。
研究人员相信，增强这一通路的化合物可能是新型广谱抗病毒药物的良好候选者，可以对抗任何类型的病毒。
“通常，抗病毒药物的开发是针对特定病毒开发一种抗病毒药物。”Wong说。“在这种情况下，我们假设，能够调节宿主细胞应激反应可能会给我们带来一类新的广谱抗病毒药物——这些化合物直接作用于宿主细胞，改变所有病毒复制的基本机制。”
为了帮助他们识别在病毒感染期间增强该通路活性的化合物，研究人员发明了一种新的光遗传学筛选方法。光遗传学是一种生物工程技术，允许研究人员将光敏蛋白插入细胞的基因组中。在本例中，研究人员对一种称为PKR的蛋白进行了工程改造，这种蛋白可以激活应激通路，因此他们可以通过光来激活它。
利用这种技术，研究人员筛选了一个包含近40万种商业和专有化学化合物的文库。每种化合物都应用于人类细胞的同时，细胞也暴露在蓝光下，模拟病毒感染并激活PKR。
通过测量细胞的存活率，研究人员能够确定哪些化合物增强了通路的激活，并增强了细胞关闭病毒复制的能力。这一筛选产生了约3500种具有潜在抗病毒活性的化合物，这些化合物得到了进一步评估。
“如果通路在病毒感染反应中被激活，那么我们的化合物就是将其完全激活。”Wong说。“即使在病毒量很小的情况下，如果通路被触发，抗病毒反应也会被最大化。”
对抗感染
随后，研究人员选择了8种最有希望的化合物，并筛选了它们在人类细胞中杀死病毒并避免有害影响的能力。根据这些测试，研究人员选出了三种最佳候选化合物，分别命名为IBX-200、IBX-202和IBX-204。
在感染了寨卡病毒、疱疹病毒或RSV的细胞中，使用这些化合物治疗显著减少了细胞内的病毒量。研究人员随后在感染疱疹病毒的小鼠中测试了其中一种化合物IBX-200，发现它能够减少病毒载量并改善症状。
实验表明，这些化合物似乎会激活一种参与检测压力的酶。这会激活应激反应通路，并促使细胞对病毒感染更加敏感。当应用于未感染的细胞时，这些化合物没有效果。
研究人员现在计划评估他们的主要候选化合物对抗更广泛病毒的能力。他们还旨在识别其他激活整合应激反应的化合物，以及其他具有清除病毒或细菌感染潜力的细胞应激通路。
更多信息：Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00690-7
期刊信息：《细胞》（Cell）
提供：麻省理工学院
此故事由MIT新闻（web.mit.edu/newsoffice/）重新发布，该网站广泛报道MIT的研究、创新和教学新闻。
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