数十年来，药物研发人员一直面临着一个令人沮丧的现实：大多数致病蛋白质根本无法用传统药物进行靶向治疗。传统小分子药物的工作原理是像钥匙插入锁孔一样，契合蛋白质的结合口袋。但人体约85%的蛋白质组缺乏这样的"锁孔"，导致大片生物学领域实际上被视为"不可药物化"。
如今，这一局面正在迅速改变。组学技术和结构生物学的进展揭示了曾经被认为无法触及的蛋白质中的隐藏弱点。同时，全新类别的治疗方法——分子胶、蛋白降解剂和精准靶向生物制剂——正在重新定义哪些靶点可以被药物化。
结果是，治疗靶点的范围正在迅速扩大，潜在应用范围从罕见遗传病到常见疾病。然而，挑战不仅在于发现这些靶点，还在于如何安全有效地针对它们进行药物开发。
"科学中没有什么是真正不可能的，"大曼彻斯特大学生物科学讲师Jon Cherry博士表示。"我们用于药物发现的方法在不断演进，这导致了诸如靶向小分子药物等新方法的出现，或者将药物与基因编辑技术相结合等完全不同的策略。"
"对我而言，'不可药物化'仅仅意味着针对该靶点的药物尚未被发现。"——Jon Cherry博士
兰开夏大学制药科学讲师Tamara Zwain博士补充道："越来越多地，'不可药物化'反映的是技术限制，而非生物学本身。因为新策略现在能够通过间接或非经典方式调节蛋白质功能。"
诺贝尔奖获奖技术推动靶点发现
可药物化靶点的激增很大程度上归功于两项技术革命：AI驱动的结构预测和冷冻电子显微镜（cryo-EM）。这些工具共同实现了对蛋白质前所未有的详细可视化，揭示了几年前还无法看到的结合位点。
值得注意的是，2024年诺贝尔化学奖表彰了使用AI工具进行蛋白质结构预测的进展。庞大的蛋白质结构库使研究人员能够在进入实验室之前就通过计算识别潜在的药物结合位点。更有趣的是，计算方法可以揭示所谓的"隐蔽口袋"——那些仅在蛋白质改变形状时才出现的结合位点，而传统方法可能难以处理或根本无法检测到。
"结构预测使我们能够超越经典活性位点，考虑别构或瞬时结合区域。它能早期减少不确定性，更有信心地优先选择靶点，同时通过阐明结构如何影响可及性和稳定性，支持下游的配方和递送决策，"Zwain解释道。
Cherry补充说："即使这些蛋白质预测的结果并非100%准确，它也能让制药公司和研究人员快速定位蛋白质靶点内的特定区域并迅速推进工作。"
以新方法解决旧问题
即使有了更好的结构洞察，某些蛋白质仍然难以用传统小分子靶向。这时，新一代治疗方式完全绕过了结合口袋问题。
其中最为突出的是蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶。这些分子不直接抑制蛋白质功能，而是劫持细胞的废物处理系统来降解靶标蛋白质。PROTACs是双功能分子：一端结合致病蛋白质，另一端招募细胞的废物处理机制。分子胶的工作方式类似，但体积更小，能诱导导致靶向破坏的蛋白质-蛋白质相互作用。
"我常常将分子胶和蛋白降解剂描述为思维方式的转变，而不仅仅是一项新技术，"Zwain说。"通过诱导选择性蛋白质去除，这些方法绕过了对经典结合口袋的需求。"
"这在癌症研究中尤其令人兴奋，因为许多关键驱动因子缺乏酶活性，它们的出现重新定义了什么是可行的药物靶点。"——Tamara Zwain博士
"这些方法利用细胞自身的蛋白质降解途径，将其作为消除难以靶向的药物靶点的手段，这些靶点可能缺乏被传统药物靶向所需的特性，"Cherry补充道。"通过使E3连接酶与靶标蛋白质接触（这种相互作用通常不会发生），蛋白质被泛素标记，并通过细胞的废物处理系统被标记为销毁。"
这种方法对于转录因子已被证明很有前景，转录因子是控制基因表达的蛋白质，长期以来一直被认为是不可药物化的。转录因子通常缺乏深的结合口袋，并通过大面积、平坦的蛋白质-蛋白质界面工作。降解它们，而不是试图阻断其功能，提供了一种替代方案。
除了蛋白质降解，研究人员还在探索多种其他方式：靶向RNA的疗法、与靶标形成永久键的共价抑制剂，以及能够穿透细胞的工程化生物制剂。
历史上具有挑战性的靶点，包括钠通道和tau蛋白，现在正随着新的治疗策略出现而被重新审视。钠通道在疼痛信号传导中起关键作用，小分子通道抑制剂可能提供强大的止痛效果，而不会产生阿片类药物的成瘾风险。同样，tau蛋白已成为阿尔茨海默病的靶点，因为针对淀粉样斑块的疗法显示出有限的成功。
从靶点发现到临床应用
识别一个可药物化靶点只是开始。将研究转化为安全有效的药物需要应对生物复杂性的雷区，这可能耗资数十亿美元并需要数十年的研究。
验证可能是第一个障碍。一个靶点在细胞培养或动物模型中看起来很有前景，但人类生物学往往讲述不同的故事。将靶点与疾病联系起来的遗传证据，尤其是来自人类全基因组关联研究的证据，被公认为关键的验证方法，能显著提高临床成功的机会。
选择性提出了另一个挑战。许多蛋白质属于具有相似结构的大型家族。为一个靶点设计的药物可能会无意中影响其相关蛋白，导致副作用。这对激酶和其他具有保守活性位点的酶尤其成问题。研究人员越来越多地依赖结构生物学和计算建模来设计具有精确选择性的分子。
Cherry指出，新型方法的转化最终取决于行业和监管机构："与任何推向市场的药物一样，分子胶和降解剂需要经过同样严格的流程以确保安全，最终将进入临床试验。"他警告说："对于任何'不可药物化'的靶点，你可能处理的是孤儿病，肯定有 temptation 加快这些药物的审批。这种加速应仅限于行政和官僚阶段，而非科学阶段。"
"有前景的靶点常常因不良的药代动力学、有限的选择性或意外的毒性而失败，"Zwain补充道。"对于复杂的癌症靶点，肿瘤渗透、蛋白质稳定性和系统清除等障碍进一步 complicates 开发。发现生物学必须尽早与配方科学和递送设计相结合，以避免后续失败。"
组织特异性蛋白质表达增加了另一层复杂性——某种蛋白质在一个器官中可能是必需的，而在另一个器官中则可有可无。无法区分这些情境的药物可能会导致毒性。正在探索的策略包括组织选择性递送、仅在特定环境中激活的前药，以及具有固有组织趋向性的生物制剂。
最后，还有患者选择的问题。一些新兴靶点仅对小的、基因定义的人群相关。其他可能具有更广泛的应用性，但需要生物标志物来识别应答者。在小众治疗的商业可行性与帮助患者的科学必要性之间取得平衡仍然是一个持续的张力。
从不可药物化到可药物化
可药物化领域正在扩大，但并非所有靶点都同等容易处理。有些将被证明比其他更易处理，药物开发中的淘汰率仍然很高。即使有先进工具，从验证靶点到获批药物通常也需要十多年并花费数十亿美元。
经济考量举足轻重。为超罕见疾病或仅与常见疾病的小子集相关的靶点开发疗法，挑战了传统的制药商业模式。虽然学术实验室和生物技术初创公司正越来越多地填补这一空白，但可持续的资金机制仍然难以捉摸。
Cherry和Zwain都认为未来十年将非常重要。
"我希望看到分子胶和降解剂应用于痴呆症和神经退行性疾病，"Cherry说。"许多这些疾病与功能失调蛋白质的积累有关，因此靶向错误折叠变体并上调它们进行降解可能是一种新方法。血脑屏障仍然是一个重大挑战，但分子胶的小分子性质可能潜在地绕过这一点。"
Zwain补充道："这一进展将由结构预测、蛋白质降解技术和靶向递送系统的进步推动。"
"递送科学和纳米医学的进步将是使这些靶点在临床上可及的核心。"——Tamara Zwain博士
尽管如此，轨迹是清晰的。十年前似乎还很科幻的技术，包括AI预测的结构、靶向蛋白质降解和RNA药物，现在已成为主流工具包的一部分。下一个前沿可能涉及更复杂的治疗方式：工程化以按需产生治疗性蛋白质的细胞疗法、基于DNA的药物，以及我们可能还无法想象的干预措施。
历史上不可药物化的蛋白质组正变得可药物化，一次一个靶点。对于长期以来被认为无法治疗的疾病的患者来说，这种转变来得再快也不为过。
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