碳酸锂自1950年代以来一直是治疗双相情感障碍的金标准。近二十年来，研究人员一直在探索这种古老廉价的药物是否也能减缓神经退行性变。
从对接受锂治疗的精神疾病患者进行的观察性研究到饮用水中锂的流行病学数据，长期以来研究已将该物质与较低的痴呆率联系起来。2025年《自然》杂志的一篇论文甚至暗示锂在阿尔茨海默病中可能发挥作用，表明该疾病可能始于大脑中基本的锂缺乏。但这些数据仍不足以证明有必要进行更大规模的临床试验来测量该物质的神经保护特性。
研究人员曾希望一项试点项目的结果——首个前瞻性随机对照试验研究锂对记忆和大脑老化的影响——最终能解决这个问题。然而，今年早些时候发表的结果喜忧参半。
该试验未能达到全部六个主要终点，这些终点涵盖了认知、脑容量和血浆生物标志物。不过，仍有一丝希望：接受低剂量锂的老年人言语记忆下降速度约为接受安慰剂者的二分之一。虽然这些结果令人鼓舞，但数据未达到统计学显著性。
匹兹堡大学医学院精神病学教授、首席研究员Ariel Gildengers博士告诉《Medscape医学新闻》："我们的结果令人鼓舞但非结论性的。如果这一信号得到证实，锂似乎能减缓认知衰退。"
研究人员表示这些发现可以为未来试验提供参考，而外部专家则质疑他们观察到的信号是否真实存在。该领域原本期望得到答案，但似乎问题更多了。
神经保护效应？
十多年前，Gildengers观察到长期使用锂的双相情感障碍老年患者大脑健康状况更好。这些发现引发了一个问题：锂明显的神经保护作用是否可能超出情绪障碍范畴，能否在无精神病诊断的轻度认知障碍(MCI)患者中进行测试？
为找出答案，Gildengers设计了针对60岁及以上轻度认知障碍成年人的LATTICE试验（锂用于预防老年人认知功能障碍的治疗）。他们将41名患者随机分配至锂治疗组（平均年龄72.9岁；56%为女性）和39名患者至安慰剂组（平均年龄71.2岁；56%为女性）。参与者接受了为期2年的治疗，碳酸锂平均日剂量约为195毫克——约为标准精神科剂量的五分之一——产生约0.17 mEq/L的血清水平。
当研究人员分析数据时，他们发现皮层灰质、视觉空间记忆、综合认知评分以及脑源性神经营养因子(BDNF)血浆水平方面没有显著的组间差异。
在六个共同主要结局中，只有言语记忆显示出名义上显著的治疗-时间交互作用。安慰剂组的加州言语学习测试-II得分每年下降1.42分，而锂组下降0.73分(P=0.05)，尽管这一结果未达到研究预先设定的P<0.01显著性阈值。海马体积有积极趋势(P=0.09)，但也未达到显著性。
试验确实证实低剂量锂是安全且耐受性良好的，锂组严重不良事件发生率为29%，安慰剂组为23%。
Gildengers表示："这并不意味着锂能改善记忆或逆转认知障碍。充其量，它可能在某些条件下减缓认知衰退。"
质疑信号强度
但未参与LATTICE试验的南加州大学凯克医学院精神病学、神经病学和老年病学教授Lon Schneider博士很难忽视六个主要终点全部落空的事实。
Schneider告诉《Medscape医学新闻》："积极证据仍然缺乏。这种结果模式可能在你使用完全无活性成分时出现。"
他补充说，言语记忆的发现统计上很脆弱。"如果你用另一组80人重复这项研究，大约50%的几率你根本看不到这种效果。"
巴西圣保罗大学精神病学教授Orestes Forlenza博士指出该研究存在若干方法学问题，包括纳入非遗忘型MCI患者、淀粉样蛋白阳性参与者比例低以及锂剂量低。
Forlenza告诉《Medscape医学新闻》："我认为结果不如预期。"他特别对BDNF结果感到意外，因为锂在几乎所有先前的实验模型中都增加了该因子，包括他在遗忘型MCI患者中领导的一项研究。
在那项研究中，Forlenza及其同事随访了61名患者4年，使用的血清锂水平约为LATTICE试验的两倍。研究结果显示了LATTICE未能显示的结果：锂确实到达了大脑，并与糖原合成酶激酶-3β约50%的抑制相关——锂通过抑制这种酶被认为是其潜在神经保护机制的核心。该研究还跟踪了36个月的阿尔茨海默病病理脑脊液生物标志物。
此外，Forlenza发现脑脊液淀粉样蛋白β42显著增加，表明淀粉样蛋白清除改善，尽管12个月时磷酸化tau蛋白的早期减少在36个月时并未持续。这些变化表明该药物作用于阿尔茨海默病的两个分子标志物，提供了疾病修饰而非仅仅症状管理的证据。
设计下一项研究
Gildengers表示，他正计划一项更大规模的试验，借鉴LATTICE的经验，特别是需要基于阿尔茨海默病病理的血液生物标志物招募参与者。"如果我们现在设计这项研究，我们将从一开始就基于淀粉样蛋白状态招募参与者，"他说。
当LATTICE在近十年前构思时，血浆p-tau217等基于血液的阿尔茨海默病生物标志物尚未被识别。参与者仅基于临床症状招募。只有约四分之一最终被确定为淀粉样蛋白阳性。约五分之一患有非遗忘型MCI，这种亚型与阿尔茨海默病进展的关联较少。
Forlenza表示，如果锂的作用机制特异性针对阿尔茨海默病生物学，那么在主要为非阿尔茨海默病人群中测试它会稀释信号。"实际上，你需要阿尔茨海默病病理才能发现锂的效果。如果你的患者群体没有这些病理生理异常，它就不起作用，"他指出。
在LATTICE对淀粉样蛋白阳性完成者的探索性分析中，锂的效果量更大：言语记忆的Hedges g为0.74，海马体积为0.82，而淀粉样蛋白阴性完成者分别为0.32和0.09。这一范围的效果量被认为是中等到大，意味着锂的明显益处几乎完全集中在具有阿尔茨海默病病理的参与者中，在没有这些病理的参与者中基本不存在。
Gildengers指出，该研究未针对基于淀粉样蛋白阳性的结果比较进行统计效力设计，但这些结果对下一试验设计具有参考价值。
需要解决的其他挑战
下一项试验可能还需要考虑不同的锂制剂。2025年《自然》研究的发现表明，淀粉样斑块带有负电荷，会吸引游离锂离子，将其困住，使其无法到达神经元。LATTICE中使用的碳酸锂在血液中迅速解离，使其锂离子特别容易受到这种隔离。
但哈佛医学院遗传学和神经病学教授Bruce Yankner博士表示，2025年研究中使用的柠檬酸锂制剂与其载体结合时间更长，允许锂直接输送到神经元。
Yankner告诉《Medscape医学新闻》："当LATTICE在2018年启动时，碳酸锂是一个合理的选择。然而，在我们2025年的研究中，碳酸锂是测试的所有锂盐中活性最低的。"
Forlenza建议，另一考虑可能是启动更大规模试验前进行剂量范围研究。这一步将测量中枢神经系统渗透率，以确定是否有足够的锂到达大脑以作用于其分子靶点。
但锂研究面临更大的挑战：资金。由于锂是通用药物，没有公司会因证明其有效而获利。全部负担落在公共资金上。
Forlenza说："我们确实需要一个多中心研究，就像我们对任何新的制药化合物所做的那样。但谁会为此买单？"
临床启示
Gildengers、Schneider和Forlenza一致认为，迄今为止的研究不支持将该药物用于其批准适应症之外的临床使用，其批准适应症不包括MCI或痴呆。
Gildengers表示："患者不应自行服用非处方锂补充剂。锂是一种强效药物，需要仔细的剂量控制和密切监测肾脏和甲状腺功能。"
这一警告是在锂或otate补充剂市场持续扩张的背景下提出的——2024年估值约4.11亿美元，预计到2032年将几乎翻倍。这些在线销售的补充剂无需处方，被宣传用于情绪支持、认知清晰度和大脑健康。
2025年发表在《加拿大精神病学杂志》上的一项调查显示，在211名自报使用非处方锂补充剂的成年人中，认知改善是最常见的益处，副作用和戒断症状比预期更普遍。
Forlenza警告说，证据尚不支持自行用药。"人们根据一些实验证据和流行病学数据，决定服用锂是好的，"Forlenza说。"但现在还为时过早。我们还没有足够一致的证据。"
该研究主要由国家老龄化研究所(R01 AG055389)资助。根据研究发表的披露信息，Gildengers报告收到了受邀讲座的酬金。Schneider、Forlenza和Yankner报告与本文无相关财务关系。
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