一项新的I期临床试验证明了一种潜在疗法对耐药性癌症（尤其是肾癌）的概念可行性。
在这项5月6日发表在《Cell Reports Medicine》上的新研究中，研究人员在不同类型癌症患者中测试了一种新型免疫疗法。在晚期透明细胞肾细胞癌患者亚组中（这是最常见且侵袭性最强的肾癌类型），该药物成功缩小了部分患者的肿瘤——甚至有一名患者的癌症完全消失。
"我们研究的是一组极难治疗的患者群体，"该研究的主要作者、医学（医学肿瘤学）、病理学和泌尿学助理教授、路易斯·古德曼和阿尔弗雷德·吉尔曼耶鲁学者大卫·布劳恩（David Braun, MD, PhD）表示，"这种药物在临床上显示活性并产生一些疗效，这确实令人鼓舞。"
什么是免疫疗法？
癌细胞善于逃避人体免疫系统。但新兴疗法利用我们自然防御力量来对抗肿瘤。想象一下，一辆满载免疫细胞的汽车正驶向癌症病灶。有几种方法可以帮助这些细胞更快、更准确地到达入侵者：你可以添加方向盘、踩油门或松开刹车。
布劳恩表示，新的免疫疗法——帮助免疫系统更有效对抗癌症的治疗方法——各属于这三类中的一类。免疫检查点抑制剂和其他新的免疫疗法，如本研究中的疗法，属于最后一类。
当你生病时，身体会增强免疫系统反应以对抗病原体。"但你并不希望免疫系统始终处于这种'高度激活'状态，因为那样会导致过度活跃免疫系统的所有负面影响——如炎症或自身免疫，"耶鲁癌症中心成员布劳恩解释道，"所以，最终你希望免疫系统恢复到'静息'状态。"
因此，我们的身体也包含调节免疫反应的天然"刹车"。但癌症可以通过劫持这些刹车来逃避我们的免疫系统，使它们保持被踩下的状态，从而使免疫细胞无法成功攻击肿瘤。一些免疫疗法，如本研究中研究的疗法，通过帮助释放这些刹车来治疗癌症。
早期的免疫检查点抑制剂已经改变了医生治疗癌症的方式，帮助以前无法治愈的患者延长寿命。但尽管这些疗法现在已成为多种癌症的标准治疗，它们对许多患者仍然无效。
"晚期肾癌曾经是一种普遍致命的疾病，因此这些药物帮助人们普遍活得更长，甚至可能治愈少数人，这一点非常重要。但这种热情必须与现实保持平衡，即在2026年，绝大多数转移性肾癌患者仍会死于该疾病。"
布劳恩主要治疗肾癌，并领导一个研究免疫疗法的实验室，他表示需要对这种疾病进行科学研究和临床研究，以帮助研究人员开发这些疗法的新改进版本。
HPK1抑制剂成功治疗肾癌
造血祖细胞激酶1（HPK1）是免疫系统的一种"刹车"，存在于包括T细胞在内的多种免疫细胞中。动物模型研究表明，在免疫细胞中去除或"敲除"HPK1有助于动物产生更强的抗肿瘤免疫反应。
"但实际上用药物抑制HPK1非常困难，因为第一，它不在细胞表面，无法用抗体结合并阻断它；第二，该分子在结构上与其他细胞内重要蛋白质非常相似，因此开发仅阻断HPK1而不影响其他相似分子的药物一直具有挑战性，"布劳恩说，"最终，它一直很难成为靶点。"
在这项新研究中，布劳恩和研究团队测试了一种设计用于进入免疫细胞并使HPK1失活的新药物。他们在2021年至2024年间招募了100多名患有各种癌症类型的患者，其中许多人已在接受多种先前治疗后病情进展。这是科学家首次在人体中测试这种HPK1抑制剂。
"进行研究时，尚不清楚哪种癌症会对此有反应，或者是否有任何癌症会对此有反应，"布劳恩说。
I期临床试验的主要目标之一是评估新药物的安全性并确定可耐受的剂量。研究人员从低剂量开始给参与者用药，并逐渐增加剂量，直到出现副作用，从而确定仍安全的最高剂量。
"对于I期研究，我们主要试图确定的是是否存在安全剂量，"布劳恩说，"除此之外，展示一些临床活性是一个令人鼓舞的步骤。"
在研究的癌症类型中，临床活性特别出现在透明细胞肾细胞癌患者中。
在22名患有这种癌症的参与者中，所有参与者都曾接受过肾癌的标准治疗并且病情进展，该药物完全清除了1名个体的疾病，并缩小了另外2名个体的肿瘤大小。在另外3名参与者中，癌症在数月内保持稳定，其中1名个体甚至长达25个月。
"这些都是经过大量预处理的患者，"布劳恩说，"他们都接受过多种不同疗法，有些情况下是三、四或五种不同类型的治疗，并且每种治疗后癌症都继续进展。"
他们还评估了药物是否确实到达了T细胞内的HPK1。使用患者的血液样本，他们开发了一种测试，测量HPK1抑制的生物指标。该方法证实药物成功抑制了其靶点。
"这种药物在生物学和分子层面上都做着我们预期它应该做的事情。"
此外，研究团队在开始治疗前后对参与者的肿瘤进行了活检。样本显示，治疗后肿瘤中某些免疫细胞群体数量增加。
研究团队不确定为什么该药物在透明细胞肾癌中表现最为活跃。"我们无法具体分析出为什么肾癌特别容易受到这种药物的影响，"布劳恩说，"这仍然是一个开放性问题，需要更多研究来确定这种方法是否可能对其他癌症类型有帮助。"
医生们历来将许多晚期癌症，或已扩散到身体其他部位的癌症，视为无法治愈的。免疫疗法表明，有一天医生可能能够治愈以前无法治愈的癌症。
"但我们从概念验证到使这成为常见结果还有很长的路要走，"布劳恩说，"通过基于实验室和临床的研究，我们希望能够逐步攻克这一难题。作为整个领域，我们将一点一点地更接近能够控制癌症甚至治愈更多人的免疫疗法。"
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