通过对健康组织和癌症中的13000多种蛋白质进行绘制，这项研究为发育、肿瘤生物学、药物安全性和未来治疗靶点提供了强大的新指南。
研究：人体和癌症中蛋白质组的空间分布。图片来源：cybermagician / Shutterstock
在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员开发了最全面的蛋白质表达图谱之一，以增进对驱动健康和疾病生物机制的理解。研究人员使用数据非依赖采集质谱法（DIA-MS），测量了2800多个样本中13000多种蛋白质的丰度。该图谱对正常和癌组织中细胞关键功能分子——蛋白质进行了深入表征。
疾病和癌症通过影响蛋白质活性的分子变化来改变细胞功能。识别组成蛋白质中的这些分子改变可以帮助科学家开发更个性化的治疗方法。现有的数据库包含来自肿瘤的蛋白质表达数据。一些研究计划已将这些资源扩展到包括邻近正常组织的遗传和转录组数据。科学家们目前正在探索不同的方法，以可靠地同时量化健康和肿瘤样本中不同类型组织的数千种蛋白质。
关于这项研究
在本研究中，研究人员提供了人类蛋白质的详细定量图谱。他们使用数据非依赖采集质谱法（DIA-MS）对来自9名成年遗体捐赠者、9名胎儿遗体捐赠者、8名健康个体和1015名癌症患者的2856个样本中的13609种蛋白质进行了分析。
研究团队使用t-SNE可视化方法来研究胎儿组织、肿瘤组织、配对的非肿瘤组织和健康成年组织样本是否遵循有序模式。然后，他们进行轨迹分析，通过为每个样本分配"伪时间"分数来量化序列。他们还注意到，脑部和肝脏肿瘤以及配对的非肿瘤样本偏离了这一总体模式。研究团队还进行了无监督聚类，将表达模式相似的蛋白质分组。
研究人员确定了在特定组织中丰富的蛋白质，然后将它们与这些组织的特殊功能联系起来。团队计算了欧几里得距离，以评估蛋白质谱之间的相似性和差异。他们使用人类蛋白质图谱计划（HPA）标准来识别仅在单一组织中发现的蛋白质、在相关组织组中发现的蛋白质、在各处存在但特别在特定组织中增强的蛋白质，以及模式不明确的蛋白质。
研究人员随后将特定组织中特别丰富的蛋白质与DrugBank中列出的已知药物靶点进行了比较。这有助于识别可能容易发生药物相关毒性的器官。他们还分析了数据集，以确定与癌症相关的蛋白质变化和潜在药物靶点。他们还分析了药物敏感性数据和规律成簇间隔短回文重复序列（CRISPR）基因必需性数据，以评估癌细胞对已识别药物和基因敲除的反应性。
研究结果
研究人员分析了58种健康成人组织、251种组织亚型、22种胎儿组织以及代表25种不同癌症的样本中的蛋白质。虽然蛋白质谱在不同组织和样本类型之间存在差异，但对同一样本的重复分析产生了大体相似的结果。蛋白质分析将胎儿组织、肿瘤组织、相邻非肿瘤组织和正常成人组织沿一个连续体排列，反映了组织分化的增加，尽管脑部和肝脏样本是显著的例外。
胎儿、肿瘤、配对非肿瘤和正常成人状态下的脑组织显示出相对稳定的蛋白质谱，发育变化较少。肝脏组织显示出更大的变化，作者将其与肝脏的适应性可塑性联系起来。虽然参与核糖核酸（RNA）处理的蛋白质在胎儿组织中最为丰富，但与抗体免疫相关的蛋白质在成人组织中含量较高。
具有特殊生物功能的组织，如半规管和耳蜗，形成了独特的分子聚类，而功能相关的组织，包括脑、脊髓和周围神经，则紧密聚集在一起。在与人类蛋白质图谱计划数据重叠的36种组织中，研究团队确定了832种在该数据集中独特富集的蛋白质。例如，他们在耳蜗中特别高水平地检测到泛连接蛋白3（PANX3），并使用合成的PANX3肽确认了其存在。
分析将2598种药物与402种在特定组织中特别丰富的蛋白质联系起来。肝脏含有大部分这些靶点。细胞色素P450 2C8（CYP2C8）是一种参与药物代谢的肝脏富集酶，被302种药物靶向。研究人员强调吉非罗齐是一种强效CYP2C8抑制剂，可提高共同给药药物的浓度并增加不良反应的风险。三氯生暴露与甲状腺功能改变有关，它靶向甲状腺过氧化物酶，这是一种对甲状腺激素产生至关重要的酶。
研究团队在25种癌症类型中确定了8940种差异表达蛋白（DEPs），其中2878种是特定于某种癌症类型的。睾丸癌显示出组织特异性蛋白质的增加表达，表明这些肿瘤可能利用内在的生殖细胞生长程序。研究人员还筛选了在肿瘤中共享的77种上调DEPs，这些DEPs被36种生物分子药物靶向，主要是受体酪氨酸激酶抑制剂，在2084项临床试验中进行了评估。研究结果表明，Trodelvy是一种批准用于三阴性乳腺癌的抗体-药物偶联物，可能可以探索用于子宫内膜癌，因为滋养层细胞表面抗原2（TROP2）和DNA拓扑异构酶1（TOP1）在该疾病中均上调。他们还确定了潜在的新靶点，如TYROBP，可以研究作为潜在的共享抗体-药物偶联物靶点，尽管其髓系表达需要进行毒性评估。
结论
这些发现提供了一个全面的人类蛋白质图谱，跨越健康组织和肿瘤组织，以增进对肿瘤病理生理学的理解。通过揭示胎儿和成人组织中健康和疾病特异性改变，该数据集可能有助于推进人类发育、组织生物学和药物发现的研究。在今后的研究中，研究人员应纳入不同年龄和肿瘤类型的更大样本，以验证这些发现。
期刊参考：
Yue, L., Jiang, W., Li, S. et al. (2026). 人体和癌症中蛋白质组的空间分布. 《自然》, DOI: 10.1038/s41586-026-10660-y
【全文结束】