在非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）时代，作为初始治疗策略的心率控制与节律控制是否影响新诊断房颤（AF）患者的预后尚不明确。这是一项对前瞻性全球GLORIA-AF注册研究的事后分析，旨在比较作为初始治疗策略的心率控制与节律控制对房颤患者预后的影响。主要终点是24个月随访期间的全因死亡和血栓栓塞的复合终点。本研究共纳入20，571名患者，其中8，391名接受了初始节律控制，12，180名接受了初始心率控制。与心率控制策略相比，节律控制策略与主要终点风险降低相关（HR=0.96， 95% CI， 0.95， 0.97， p<0.001）。然而，倾向评分匹配分析显示，接受心率控制与节律控制的患者的主要终点相似（HR=0.97， 95% CI 0.92， 1.03， p=0.3）。亚组分析揭示了初始治疗策略与患者地理区域及合并慢性肾病之间存在交互作用。在NOACs时代，对GLORIA-AF研究的事后分析并未显示，作为新诊断房颤患者初始治疗策略的心率控制与节律控制相比，对全因死亡和血栓栓塞复合终点产生重大影响。在这项反映NOACs时代真实临床实践的GLORIA-AF注册研究事后分析中，在初始治疗策略方面，心率控制与节律控制之间就全因死亡和血栓栓塞复合终点而言未观察到重大差异。我们的结果为现有随机试验提供了补充的真实世界证据，并突显了常规实践中治疗选择的复杂性，提示可能需要更加个体化的方法，并且需要进一步的前瞻性研究来更好地定义哪些患者可能从不同的管理策略中获益最多。
引言
房颤（AF）的整体或综合管理方法包括用于卒中预防的抗凝治疗、合并症/生活方式优化，以及以患者为中心、针对症状的心率或节律控制决策[1， 2]。
对于新诊断房颤的患者，节律控制和心率控制之间的选择对临床医生来说仍然是一个具有挑战性的决策。心率控制和节律控制是改善房颤症状和预后的主要策略，但每种策略都有其自身的优缺点[3]。通过节律控制策略维持窦性心律可以更有效地缓解症状、改善血流动力学并预防血栓栓塞；然而，节律控制后窦性心律的维持是有限的[4]，即使使用导管消融，复发率仍然很高，特别是在长期持续性房颤患者中，5年随访期间单次消融成功率仅为20%[5]。此外，抗心律失常药物的副作用增加了治疗过程的复杂性和风险[6]。相比之下，心率控制策略可能相对简单，安全性更高，并且通常比节律控制策略的不良反应更少。此外，心率控制策略适用于更广泛的患者群体，特别是老年或患有多种合并症的患者，对于这些患者，节律控制策略可能更难实现[3]。然而，心率控制可能导致心功能恶化，并且不能降低血栓栓塞的风险。
同时，二十多年来，关于哪种策略在管理房颤方面更好一直存在争议。AFFIRM试验和随后的试验发现两种策略之间的结局没有显著差异[4， 7， 8]。尽管如此，随着射频消融技术的进步，近年来通过消融实现节律控制的益变得越来越明显[9]，这对早期节律控制改善结局具有潜在意义[10]。特别是对于合并房颤的射血分数降低的心力衰竭患者，通过射频消融维持窦性心律可以减少心衰住院和死亡率[9， 11， 12]。消融还可以改善心脏功能、症状和生活质量。因此，在适当的情况下，这种方法目前被临床指南推荐为I类适应症[13]。然而，对于房颤患者，选择心率控制或节律控制作为初始治疗是否会影响其预后仍不清楚。
本研究是对前瞻性全球GLORIA-AF注册研究的一项事后分析，旨在比较初始心率控制与节律控制策略对房颤患者结局的影响。我们旨在探索在非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）时代，初始治疗策略选择对房颤预后的影响。
方法
研究设计
GLORIA-AF注册研究的设计先前已发表[14]。简而言之，GLORIA-AF是一项对新诊断、有卒中风险的房颤患者的前瞻性注册研究，涵盖了全球五个地理区域[14]。
GLORIA-AF注册研究包括三个重叠阶段。第一阶段是NOACs可及之前的时期；第二阶段在达比加群酯在每个参与国家被批准时开始（2011年）；第三阶段开始于倾向评分比较表明，接受达比加群酯和维生素K拮抗剂（VKA）的患者的评分范围有实质性重叠，以促进对安全性和有效性的有效评估（2014年）。本研究分析了在第二阶段和第三阶段入组的数据。根据该注册研究的方案，患者在亚洲、欧洲、北美、拉丁美洲和非洲/中东（非洲/中东在第三阶段未入组患者）的广泛中心被连续入组。
GLORIA-AF的纳入和排除标准
GLORIA-AF的纳入标准如下：成年患者，新诊断（入组前<3个月，拉丁美洲<4.5个月）的非瓣膜性房颤，并且CHA2DS2-VASc评分中有≥1个卒中危险因素。主要排除标准如下：机械心脏瓣膜或需要手术瓣膜置换的瓣膜病，因任何适应症口服VKA抗凝少于60天的病史，通常可逆的房颤原因，除房颤外的VKA治疗适应症，以及预期寿命少于1年。获得了当地机构审查委员会的伦理批准。入组需要知情同意，并且研究符合赫尔辛基宣言。
GLORIA-AF的数据收集
使用电子数据采集系统来收集和存储数据。通过现场监查、每两个月一次致电所有中心以审查数据质量、录入和开放查询、每两周一次更新对数据趋势的随访、审计团队的定期访问以及每季度一次的医疗审查会议以评估汇总数据，确保了高水平的数据完整性。
研究终点
主要终点是24个月随访期间的全因死亡和血栓栓塞（包括卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和非中枢神经系统动脉栓塞）的复合终点。次要终点是全因死亡、心血管死亡、卒中、主要不良心血管事件（MACE）和血栓栓塞。安全性终点是大出血。
治疗分配
由于GLORIA-AF是一项观察性注册研究，治疗分配并非由方案驱动。心率或节律控制的初始选择由主治医师在常规临床实践中根据临床判断和患者相关因素（包括症状严重程度、合并症和患者偏好）决定。研究方案未指定治疗分配的预定标准。
患者分组
根据患者接受的初始治疗策略，将其分为心率控制组和节律控制组。心率控制药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米和地尔硫卓）和地高辛。节律控制包括药物治疗、电复律和射频消融。在GLORIA-AF注册研究中，用于节律控制的抗心律失常药物包括氟卡尼、普罗帕酮、胺碘酮和决奈达隆。同时接受心率控制和节律控制策略的患者被归类为节律控制组。本研究使用心率控制组的初始选择作为参考，以评估初始节律控制（与心率控制策略相比）对新诊断房颤患者预后的影响。
统计分析
连续变量的患者基线特征以四分位距表示，并使用Wilcoxon符号秩检验进行比较。分类变量以数量和百分比表示，并使用Pearson卡方检验进行比较。构建Kaplan-Meier（K-M）生存曲线以分析事件的累积发生率，并使用对数秩检验进行检验。构建了未调整的Cox比例风险模型，以评估心率控制与节律控制对预后的影响，以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。
使用逻辑回归进行1:1倾向评分匹配（PSM），以比较心率控制与节律控制对结局的影响。我们使用贪婪最近邻匹配模型来平衡基线特征。PSM分析中包含的变量是人口统计学特征（年龄、性别、种族、体重指数）、合并症（高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、糖尿病、高脂血症、左心室肥厚、外周动脉疾病、慢性肾病、既往TIA/卒中、慢性阻塞性肺疾病、既往出血事件、饮酒、吸烟、阵发性房颤、血压、心率、肌酐、CHA2DS2-VASc评分、CHA2DS2-VASc评分≥2、HAS-BLED评分、HAS-BLED评分≥3、药物包括口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和维生素K拮抗剂）、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物和利尿剂）。对照组和心率控制组之间的绝对标准化均值差（SMD）低于0.1被认为匹配良好。所有统计检验均为双尾，P<0.05被认为具有统计学显著性。使用RStudio（版本1.3.1093）进行统计分析。
结果
基线特征
在GLORIA-AF第二阶段和第三阶段中具有完整数据的24，827名患者中，有4，256名患者因缺乏心率或节律控制策略的信息而被排除。因此，本研究共纳入20，571名患者，其中8，391名使用了节律控制策略，12，180名接受了心率控制策略作为初始治疗策略。研究患者的年龄中位数为71岁（IQR 64-77），54%为男性。心率控制和节律控制组作为初始治疗策略的总结见表1。
对于接受心率控制策略的患者，β受体阻滞剂是最常用的药物（78%），其次是地高辛（11.6%）和地尔硫卓（8.8%）。对于接受节律控制策略的患者，胺碘酮是最常用的药物（42.5%），其他抗心律失常药物包括氟卡尼、普罗帕酮和决奈达隆，在不到10%的患者中使用。分别有39.5%和5.2%的患者采用了电复律和射频消融。
表2比较了心率控制和节律控制初始治疗策略组之间的基线特征。与接受心率控制策略的患者相比，接受节律控制策略的患者更年轻（中位年龄69岁对72岁，p<0.001）、白人比例更低（73%对80%，p<0.001），并且往往合并症较少，包括冠状动脉疾病、心力衰竭、糖尿病、高脂血症、外周动脉疾病、慢性肾病（CKD）、既往TIA/卒中、慢性阻塞性肺疾病和既往出血（所有p<0.05）。在入组时，接受节律控制策略的患者阵发性房颤的比例相对较高（62%对51%，p<0.001），并且肌酐水平中位数较高（78对75 umol/L，p<0.001）。节律控制组的平均CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分低于心率控制组（平均CHA2DS2-VASc评分：2.9对3.3，p<0.001；平均HAS-BLED评分：1.3对1.6，p<0.001）。
在治疗方面，两组具有相同的抗凝治疗率（87%），但节律控制策略患者使用NOACs的比例更高（71%对67%，p<0.001）。此外，血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物和利尿剂在心率控制组中的处方率更高，而血管紧张素转换酶抑制剂在节律控制策略患者中处方更多（所有p<0.001）。
临床结局
表3显示了心率控制与节律控制的临床结局发生率。节律控制组的主要终点显著低于心率控制组（HR=0.96， 95% CI 0.95， 0.97， p<0.001）。节律控制组的全因死亡（HR=0.97， 95% CI 0.95， 0.98， p<0.001）、卒中（HR=0.93， 95% CI 0.91， 0.96， p<0.001）、MACE（HR=0.96， 95% CI 0.95， 0.98， p<0.001）、血栓栓塞（HR=0.94， 95% CI 0.92， 0.97， p<0.001）和大出血（HR=0.96， 95% CI 0.94， 0.98， p<0.001）的发生率也显著较低，心血管死亡的趋势不显著（HR=0.98， 95% CI 0.96， 1.00， p=0.061）。
图1显示了每个终点的K-M曲线。节律控制组的主要终点、全因死亡、卒中、MACE、血栓栓塞和大出血的累积发生率均显著低于心率控制组（所有对数秩p<0.001）。
亚组分析
亚组分析的结果如图2所示。区域、CKD状态与房颤初始治疗策略之间存在显著的交互作用。
在北美和非洲/中东的人群中，与心率控制相比，启动节律控制策略与主要终点风险降低无关。然而，在其他三个地区，与心率控制相比，启动节律控制与主要终点风险降低相关（交互作用p=0.002）。在CKD患者中，与心率控制策略相比，节律控制策略与主要终点风险增加相关（HR=1.05， 95% CI， 1.00， 1.09， p=0.05），而在无CKD的患者中，节律控制策略与主要终点风险降低相关（HR=0.96， 95% CI， 0.94， 0.97， p<0.001）（交互作用p<0.001）。
PSM分析
PSM后两组患者的基线特征匹配良好（表4）。图3显示了PSM后的K-M曲线；然而，心率控制组与节律控制组的主要终点、全因死亡、心血管死亡、卒中、MACE、血栓栓塞和大出血的累积发生率无统计学显著差异（所有对数秩p>0.05），但心率控制策略患者的卒中累积发生率更高（对数秩p=0.004）。
PSM后的结局发生率如表5所示。接受心率控制与节律控制的患者的主要终点相似（HR=0.97， 95% CI 0.92， 1.03， p=0.3）。对于次要终点，节律控制组的卒中发生率显著低于心率控制组（HR=0.83， 95% CI 0.73， 0.94， p=0.004），但心率控制组和节律控制组的其他结局相似。两组的安全性终点也相似。
图4显示了PSM后的探索性亚组分析。PSM后，区域、CKD状态和治疗策略之间仍然存在显著的交互作用。
在欧洲人群中，与心率控制相比，节律控制策略与主要终点风险降低相关（HR=0.89， 95% CI 0.82， 0.97， p=0.006）；而在其他四个地区，与心率控制相比，节律控制策略与主要终点风险降低无关（交互作用p=0.03）。在CKD患者中，与心率控制相比，节律控制与主要终点风险增加相关（HR=1.28， 95% CI 1.02， 1.62， p=0.032），而在无CKD的患者中，两种策略的风险相似（HR=0.95， 95% CI 0.90， 1.01， p=0.105）（交互局限性
我们的研究存在一些局限性。首先，最主要且最重要的局限性是，我们根据患者的初始治疗策略将其分组，分为节律控制组和心率控制组。我们的研究仅评估了初始治疗策略，未跟踪随访期间策略或心律状态的变化。此外，由于数据集的特性，我们没有随访期间心律状态（即窦性心律或房颤）的一致信息。因此，观察到的效应可能反映了治疗策略而非节律控制成功。其次，缺乏关于心脏结构和功能的超声心动图数据，尤其是左心房大小和左心室射血分数，这些因素会影响节律维持和预后。第三，这是对GLORIA-AF注册研究的事后分析，而非随机对照试验。因此，可能存在健康使用者偏倚，例如，与接受心率控制的患者相比，接受节律控制的患者往往更年轻且合并症更少。尽管调整了混杂因素，但残余混杂因素可能仍然存在。此外，GLORIA-AF研究中导管消融的总体使用率非常低。这反映了GLORIA-AF注册研究的入组期和现实世界实践模式，其中药物节律控制占主导地位。可能的原因包括区域电生理服务可及性有限、临床医生和患者对抗心律失常药物的偏好以及当地医疗系统的差异。随着导管消融在当代实践中成为节律控制策略中越来越不可或缺的组成部分，这种应用较低，这可能限制了我们的结果对当前房颤人群的直接推广性。
结论
在这项反映NOACs时代真实临床实践的GLORIA-AF注册研究事后分析中，在初始治疗策略方面，心率控制与节律控制之间就新诊断房颤患者的全因死亡和血栓栓塞复合终点而言未观察到重大差异。鉴于本分析的观察性和非随机性质，这些结果应谨慎解读，不能被视为因果关系。总体而言，我们的结果为现有随机试验提供了补充的真实世界证据，并突显了常规实践中治疗选择的复杂性，提示可能需要更加个体化的方法，并且需要进一步的前瞻性研究来更好地定义哪些患者可能从不同的管理策略中获益最多。
数据可用性
支持本项研究的数据由数据贡献者勃林格殷格翰提供，并通过Vivli公司提供访问。在提案获得为此目的指定的独立审查委员会批准并签署数据共享协议后，方可获得访问权限。
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