理解MRSA的耐药性：一种新的细胞分裂途径揭示了这种危险病原体如何逃避抗生素，推动了我们对抗超级细菌的斗争。
MRSA和抗生素耐药性
抗生素对现代医学的贡献不容小觑。它们显著降低了疾病相关的死亡率，并提供了前所未有的人类寿命延长。不幸的是，抗生素的广泛和往往不负责任的使用导致了能够在高抗生素环境中生存的耐药细菌激增，这些细菌由于抗生素介导的非耐药微生物群落的丧失而得以存活。"超级细菌"被定义为同时对多种抗生素类别的病原菌株，其起源已成为一个重要的公共卫生问题。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种革兰氏阳性细菌，可引起多种潜在致命的呼吸道感染。传统上，金黄色葡萄球菌感染用β-内酰胺类抗生素治疗。随着时间的推移，该病原体对β-内酰胺酶产生了抗性，这导致引入了类似青霉素的抑制细胞分裂的抗生素——甲氧西林作为替代治疗。MRSA的日益普遍已经削弱了甲氧西林治疗的效果，目前与疾病相关的死亡率在15%到60%之间。
此前的观察将MRSA病原体的甲氧西林抗性与获得外源基因mecA联系起来，该基因编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a）。然而，PBP2a保护先前对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）免受β-内酰胺作用的机制尚不清楚。
关于研究
本研究利用了多个在甲氧西林抗性方面不同的金黄色葡萄球菌菌株，以阐明其克服甲氧西林抑制转肽酶衍生细胞分裂能力的机制。实验程序包括在零、25 μg/ml和50 μg/ml的不同甲氧西林浓度下培养野生型（SH1000）、低抗性MRSA（SH1000 mecA +）和高抗性临床MRSA（COL；SCCmec I型）。随后使用高分辨率原子力显微镜（AFM）阐明伴随不同药物负荷和抗性组合的肽聚糖（PG）结构变化。然后使用突变技术生成在PBP1、PBP2、PBP2a和诱导元件组合上不同的同基因金黄色葡萄球菌菌株。这些实验使研究人员能够识别在不同甲氧西林浓度下的不同细胞分裂途径，并阐明可能绕过传统β-内酰胺酶作用的替代细胞分裂过程。
研究发现
从野生型到高抗性MRSA的甲氧西林进展被观察到分为两个步骤。首先，获得PBP2a绕过了天然PBP2的必需转肽酶活性。随后，rpoB基因（细菌聚合酶的一个亚基，负责核苷酸复制和细胞分裂）的突变使MRSA不再需要PBP1，从而消除了甲氧西林作用的功能途径。
这些突变主要发生在rpoB和rpoC中，但也可能出现在相关基因如rel、clpXP、gdpP、pde2和lytH中。先前的研究已识别出这些突变，但未能阐明其相关性。本研究将这些突变归类为“增强突变”，这些突变通过触发不依赖于PBP1转肽酶活性的细胞分裂途径，增加了MRSA对超过50 μg/ml甲氧西林的抗性，从而防止甲氧西林抑制PBP1的能力。
PBP2a与甲氧西林或其他β-内酰胺类抗生素的结合亲和力较差。尽管PBP2a不能完全替代天然PBP2或PBP1的需求，但它可以与这些分子形成二聚体，增强其活性并防止抗生素介导的失活。
结论
目前的研究确定了参与调节细胞生理学的染色体错义增强突变，这些突变允许均匀的高水平抗生素抗性。这些突变与之前已知的降低抗生素抗性的辅助基因不同。这些发现共同表明，遗传和环境因素的组合有助于高抗性MRSA菌株的产生。
细菌获得非天然的突变PBP2基因，称为PBP2a，可实现低水平的抗生素抗性。这种抗性是通过减少药物结合效率和在抗生素应激期间与天然PBP2和PBP1形成二聚体来增强其活性而实现的。细菌群体的一小部分随后可能在rpoB和类似的复制相关基因中发展出增强突变。这些突变消除了细胞分裂对PBP1的需求，允许细菌在高抗生素浓度下生长。
当高浓度的甲氧西林成功消灭野生型甚至低抗性MRSA菌株时，剩余的携带增强突变的幸存者将迅速成为主导的金黄色葡萄球菌菌株，最终加剧全球MRSA危机。“通过同时研究这些过程，我们可以理解细菌细胞周期的基本机制，并揭示控制抗生素抗性的方法。”
参考文献：Adedeji-Olulana, A. F., Wacnik, K., Lafage, L., et al. (2024). Two codependent routes lead to high-level MRSA. Science 386(6721). doi:10.1126/science.adn1369.
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