GLP-1受体激动剂正被处方给数千万肥胖患者。目前尚无法回答的问题是，这些药物究竟是保护了患者的周围神经，还是进一步损害了神经。一些小型临床研究表明，GLP-1受体激动剂可能改善糖尿病神经病变患者的神经结构，然而其他研究也记录了因GLP-1药物导致快速减肥而引发周围神经病变的病例。
这一问题因近期发表在《自然》杂志上的一项研究而变得更加紧迫。德国Oberschleißheim的Helmholtz Munich研究团队使用名为MouseMapper的AI系统，一次性扫描了透明小鼠体内的每一条神经、每一个免疫细胞和31个器官。他们的发现表明，与肥胖相关的神经损伤远超临床医生通常测量的四肢末端范围。
首先，该系统检测到眶下神经（三叉神经的一个分支，负责传递胡须垫感觉）存在显著损伤。神经的细小分支末端损失了约60%，但粗壮的主干却几乎完好无损。因此，小鼠失去了通过胡须感知大部分外界刺激的能力。
"三叉神经的发现是其中一项显著结果，但更广泛的惊喜在于，该算法能够揭示全身许多结构变化，而这些变化很难通过人工方式检测到，"Helmholtz Munich智能生物技术研究所所长、该研究的资深作者Ali Ertürk博士表示。
然而，小鼠研究对患者的临床意义，只有在人体组织中观察到相同的生物学现象才有价值。因此，研究团队获取了超重人群的死后三叉神经节并进行了相同的分子分析。结果发现，相同的通路在不同物种中以相同结构出现故障。MouseMapper在小鼠中标记出的神经损伤分子特征，在人体组织中已经存在。
目前仍不清楚的是，在接受GLP-1药物治疗的数千万患者中，神经损伤已经累积到了何种程度。
形状问题
之所以之前没有人尝试这种方法，并非出于缺乏好奇心，而是因为无法解决一个几何难题。
研究人员已能通过组织透明化技术使整个小鼠身体变得透明，并使用光片显微镜进行三维成像。但单次高分辨率扫描会产生数十太字节的数据，代表整个哺乳动物体内数十亿个细胞。与肿瘤或免疫细胞不同，神经并非算法可以计数的紧凑物体。它们是穿过肌肉、骨骼和脂肪的纤维，分支成越来越细的线，最终消失在组织背景中。
"这比检测圆形细胞体或肿瘤结节复杂几个数量级，"Ertürk表示。
MouseMapper通过基于vesselFM（一种在大量血管图像数据集上预训练并针对神经进行微调的AI）构建来解决这一问题。血管和神经在结构上惊人相似，都具有分支和管状网络。这种共享的几何结构使AI能够将其对一种结构的知识转移到另一种结构上。该系统首先扫描整个小鼠，标记出发生变化的区域，然后研究团队再进行详细检查。
追踪信号
当MouseMapper比较瘦小鼠和超重小鼠时，发现全身神经密度都有所下降。但在头部，信号变得更加具体。
眶下神经失去了大部分分支结构。研究团队提取了神经结构的数学图谱，并计算了其末端点、分支点以及连接它们的线段。神经末端、边缘和顶点均减少了58%至61%。
但主干保持完好，这意味着他们绘制的损伤局限于周围区域。终端分支已回缩，而它们分支出的电缆仍然存在——这是"由远端向近端退化"的特征，即轴突从尖端向内萎缩。这一过程与糖尿病患者足部感觉丧失的过程相同。
"你失去了那些远端神经末梢——这些是最容易发生退化和损伤的——但你仍然可以保持它们分支出的主要神经束，"研究代谢疾病中神经损失的俄亥俄州立大学神经外科教授Kristy L. Townsend博士表示。她未参与本研究。
Townsend指出，该研究的强项在于将神经病变视为全身性问题，而非器官逐个分析。查看研究的扩展数据，她指出了淋巴结、胸腺、心脏和皮下脂肪中去神经支配的证据——她称之为超出头条报道的三叉神经发现的"广泛神经病变"。
但她也指出了该工具无法看到的内容。"他们使用的标记物、成像的分辨率，实际上他们看到的是大纤维损伤，"她说，"而我们知道身体周围的许多损伤是小纤维轴突，很难分辨。"该研究也仅使用了单一近交品系的雄性小鼠，她将其比作"克隆一个人"。
分子特征
成像可以揭示受损结构，但无法揭示损伤原因。为了了解神经为何受损，Helmholtz Munich糖尿病与癌症研究所首席科学家、MouseMapper研究第一作者Doris Kaltenecker博士从小鼠中解剖出三叉神经节——产生眶下神经的神经细胞体簇——并进行了空间蛋白质组学分析，这是一种质谱方法，可对小块特定组织中存在的蛋白质进行编目。
在鉴定出的6000多种蛋白质中，超重动物体内有230种发生了显著改变。其中67种上调——即存在更多，意味着细胞产生更多这些蛋白质——而163种下调，意味着产量下降。
神经节开始产生更多参与细胞骨架重塑的蛋白质——细胞用于重组内部结构的机制——以及参与炎症信号级联的蛋白质，表明神经正在积极重构自身并增强炎症反应。
神经节生产减少的蛋白质可能更为令人担忧。下调的蛋白质包括SERPIN-A家族的多个成员。这些蛋白质通常作为保护屏障，阻止炎症酶分解神经周围的结构组织。在肥胖状态下，神经产生更少的这些蛋白质，实际上是在炎症攻击加剧的同时降低了自身防御能力。
从宏观角度看，有三组通路尤为突出：轴突引导，指导生长中的神经分支延伸方向；肌动蛋白细胞骨架调节，维持赋予神经形状的内部支架；以及补体级联，这是先天免疫系统的一部分，过度活跃时可破坏组织。
没有单一上游触发因素能解释这一模式。"肥胖创造了一个复杂的环境，其特征是慢性低度炎症、改变的脂质代谢和代谢压力，"Kaltenecker表示。这些通路似乎是并行失效的，而非由一个主开关控制。
人类比较样本虽小但指向明确。通过德国莱比锡大学获取的5名瘦人和4名超重个体的死后三叉神经节显示，与小鼠数据在通路层面有趋同——轴突引导、神经退行和肌动蛋白细胞骨架调节均受到干扰。"生物过程相似，而非相同的个别蛋白质，"Kaltenecker表示。超重人群是否经历三叉神经感觉缺陷仍有待研究。
煤矿中的金丝雀，冰山一角
对Townsend而言，三叉神经的发现几乎肯定低估了实际损伤。成像方法解析的是大神经束，但肥胖的大部分损伤发生在这种分辨率无法捕捉的细小纤维中。"这是煤矿中的金丝雀，"她说。"有更多无法看到的神经损伤。"
这一评估为临床医生重新定义了该研究的意义。在2024年发表在《糖尿病》杂志的一篇综述中，Townsend列举了在代谢疾病中心脏、皮肤、肌肉、肠道、胰腺、肝脏和脂肪中记录的周围神经病变证据——实质上是检查的每个代谢活跃器官。她将中枢和周围神经系统描述为"一个连续电路"，并称周围神经病变是"人类神经退行性疾病中最主要的表现"，影响约3000万美国人。
她表示，患者报告的脚部灼痛和麻木"可能只是冰山一角"。其下可能潜藏着更广泛的神经病变，悄无声息地破坏全身器官的神经供应——导致从未与神经损失联系起来的功能障碍，因为直到最近还没有方法能看到它。
GLP-1药物可能的作用——及其可能的局限
这一重新定义直接影响了正在重塑肥胖医学的药物。GLP-1受体激动剂是全球最广泛处方的新药之一，其受体不仅存在于大脑中，还存在于周围神经上。这些药物能否保护或再生神经，超越单纯减肥所能达到的效果？
Ertürk认为MouseMapper正是为回答这个问题而构建的，可以一次性筛查药物对全身各组织的影响，确定哪些组织受益，哪些可能受损。Kaltenecker表示，她的团队已经开始测试GLP-1受体激动剂是否能逆转本研究中观察到的神经和蛋白质组变化。
但Townsend提出了一个应让处方者警惕的警告。快速减肥本身——无论使用何种药物——都可能给周围神经带来压力。一种称为糖尿病治疗诱发神经病变的公认临床状况，即血糖突然改善反而触发急性神经损伤，已在使用司美格鲁肽的患者中得到记录。
"在患者开始使用这些药物前，确定谁有风险、谁可能已有潜在神经病变，"Townsend表示——这可能在临床上很重要，"这样他们可以更缓慢地减重，不会对神经造成任何毒性。"
Townsend的实验室正在测试，是否在早期发现神经损伤——当支持性施万细胞仍处于可修复状态且神经保持一定可塑性时——能在小纤维损伤进展到大束损失前实现逆转。"我们认为存在一个关键窗口期，"她说。
她尚未准备好说筛查是否应扩展到面部。患者中的代谢性神经病变仍始于手脚，这仍是正确的起点。
如果单只小鼠的无偏见扫描就揭示了一条无人关注的神经的损伤，那么人体中还有多少其他"金丝雀"——在器官和组织中——仅仅因为迄今为止无法查看而被忽视？
Ertürk是Deep Piction公司的联合创始人，该公司将AI应用于生物医学成像；研究作者的完整披露信息可在原始研究出版物中获得。Townsend是Neuright, Inc.的联合创始人，该公司开发周围神经病变的诊断和基因治疗方法，并拥有与神经病变治疗、设备和生物标志物相关的专利。
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