Emiltatug ledadotin（Emi-Le；XMT-1660）是一种新型靶向B7-H4的抗体药物偶联物（ADC），在一项1期剂量递增研究（NCT05377996）中显示出早期抗肿瘤活性，适用于多种肿瘤类型，包括三阴性乳腺癌、子宫内膜癌和腺样囊性癌，并且具有良好的安全性。
在《Targeted Oncology》的一次采访中，Sarah Cannon研究所乳腺癌研究主任Erika Hamilton医生讨论了靶向B7-H4的理论依据、Emi-Le的结构特点以及该药物在不断发展的ADC领域中为何具有前景。她还分享了关于早期安全性信号、感兴趣的肿瘤类型以及临床开发下一步的见解。
Targeted Oncology：能否谈一谈Emi-Le的作用机制？
Erika Hamilton医生：Emi-Le是一种靶向B7-H4的抗体药物偶联物。这种药物的独特之处在于它使用了一种新的有效载荷——auristatin类有效载荷，而这种auristatin并非我们熟悉的MMAE或MMAF，而是一种全新的auristatin。此外，B7-H4对我们来说也是一个新的靶点。在ADC耐药的背景下，我们已经看到拓扑异构酶-1（topo-1）ADC在另一种topo-1 ADC治疗后可能出现耐药性，因此将B7-H4视为新靶点、将auristatin作为新有效载荷是十分重要的。
这项1期剂量递增研究中观察到的主要安全性和耐受性信号是什么？
B7-H4在多种肿瘤类型中高度表达。在这项试验中，我们纳入了乳腺癌患者，包括三阴性乳腺癌和雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者，以及一些妇科癌症，如卵巢癌和子宫内膜癌，还有一种较为罕见的肿瘤——腺样囊性癌，因为这些肿瘤也高度表达B7-H4。
我们的试验设计采用标准的剂量递增方法，将剂量分为亚临床剂量、中等剂量和高剂量。我们所展示的数据主要集中在中等剂量。在中等剂量范围内，三阴性乳腺癌患者的客观缓解率达到31%。
这一点令人鼓舞，因为93%的三阴性乳腺癌患者此前已经接受过至少一种topo-1 ADC治疗，事实上，其中四分之一的患者已经接受了两种——即sacituzumab govitecan（Trodelvy）和trastuzumab deruxtecan（T-DXd；Enhertu）。
我们在子宫内膜癌中观察到23%的客观缓解率，在腺样囊性癌中观察到50%的缓解率。而在仅9例腺样囊性癌患者中，缓解率超过55%，其中5名患者仍在继续接受治疗。
观察到的最常见不良事件是什么？
最常见的不良事件是天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高。这种升高是短暂且可逆的。幸运的是，由于该药物每四周仅需给药一次，因此并未造成太大困扰。我们也观察到疲劳和恶心，但这些多为低级别不良事件。
我们也在监测蛋白尿，但这种蛋白尿不同于贝伐珠单抗（Avastin）所引起的，而是源于足细胞的渗漏。我们已经认识到，停药后蛋白尿完全可逆。基于此，我们现在对蛋白尿的管理可以更为宽松，因为这种蛋白尿并不令人担忧。
基于这些初步发现，您认为这种药物在哪些肿瘤类型中最有前景？
目前，我们仍在该试验的三阴性乳腺癌扩展队列中招募患者。我们选择接受过1至4线既往治疗的患者，因为数据显示，如果治疗超过第五线，无进展生存期的延长并不明显，这一点并不令人意外。我们将继续招募这些患者。但腺样囊性癌的数据看起来非常有希望。我认为我们也可以在其他几种肿瘤类型中探索该药物的应用。
您预计或建议的下一步开发方向是什么？
我们正在继续招募三阴性乳腺癌扩展队列的患者，并研究两种不同剂量：一种是每4周67 mg/m²，另一种则是每4周80 mg/m²，或采用第1天、第8天给药，随后每4周稍高剂量的方案。我们正在进一步优化剂量，并更详细地了解那些已经接受过topo-1 ADC治疗的三阴性乳腺癌患者的反应。此外，我也预计我们将评估其他肿瘤类型。
还有其他研究在评估B7-H4表达吗？
目前还有其他B7-H4靶向的ADC在开发中。我认为Emi-Le的独特之处在于其auristatin有效载荷。我们逐渐认识到，ADC的耐药性可能来源于靶点本身或有效载荷。目前许多正在开发的ADC是topo-1 ADC，尤其在乳腺癌领域已有较多药物可供选择。因此，我特别关注那些携带新型有效载荷的ADC。
参考文献：
Hamilton EP, Han HS, Kalinsky K, et al. Initial phase 1 dose escalation data for emiltatug ledadotin (Emi-Le), a novel B7-H4-directed dolasynthen antibody-drug conjugate. J Clin Oncol. 2025;43(suppl_16):3009. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3009
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