一项国际研究表明，两种药物的组合可以显著延缓具有DNA修复基因特定突变的男性患一种危险形式的前列腺癌的发展。
由伦敦大学学院癌症研究所的格哈特·阿塔德教授领导的大规模3期AMPLITUDE试验，确定了在醋酸阿比特龙和泼尼松的标准组合疗法中加入尼拉帕利，是否有助于癌症已扩散但仍对激素敏感的男性患者。
前列腺癌更容易由男性体内发现的激素引发，初始治疗旨在降低雄激素水平。但当疾病同时伴有DNA修复基因突变——主要是BRCA1和BRCA2——病情可能会更快扩散并对治疗产生越来越强的耐药性。
这些基因变化在约四分之一的晚期前列腺癌男性患者中可见。研究人员询问，是否在治疗早期就开始使用尼拉帕利等PARP抑制剂，能够比仅使用标准疗法更长时间地阻止癌症的发展。
AMPLITUDE试验如何运作
AMPLITUDE试验招募了来自32个国家的696名新诊断为转移性、激素敏感性前列腺癌且至少有一个同源重组修复（HRR）基因突变的男性。参与者的中位年龄为68岁，他们被随机分配接受尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松治疗，或安慰剂联合相同的标准治疗。医生和患者都不知道每位患者接受的是哪种治疗。
超过一半的受试者具有BRCA1或BRCA2基因突变，而大多数在诊断时已有广泛的癌症扩散。研究对患者进行了约两年半的随访，追踪癌症是否恶化、他们保持无症状的时间以及他们的生存期。
疾病进展的显著延迟
结果令人瞩目。在所有患者中，与单独标准治疗相比，尼拉帕利将癌症进展风险降低了37%。在具有BRCA1或BRCA2基因突变的男性中，风险降低了近一半——约48%。
在研究期结束时，尼拉帕利组的癌症进展尚未达到中位点，因此大多数患者仍然没有新的疾病证据，而对照组的平均时间仅为两年多一点。
接受尼拉帕利的患者症状恶化的时间也延长了一倍。只有16%的尼拉帕利治疗患者出现症状显著恶化，而安慰剂组为34%。虽然研究人员检测到总体生存率有改善的趋势，但数据尚早，无法确定对预期寿命是否有明确的改善。
阿塔德教授表示："这些发现意义重大，因为它们使得在诊断时进行广泛的基因组测试，随后对最可能受益的患者使用个性化治疗成为可行。通过将尼拉帕利与标准治疗相结合，我们可以延缓癌症复发的时间，并有望显著延长预期寿命。"
管理副作用
与几乎所有癌症药物一样，联合治疗的副作用发生更频繁。贫血和高血压是接受尼拉帕利治疗的男性中最常见的问题。近30%的患者出现需要输血的贫血，而单独接受标准治疗的患者中这一比例不到5%。
约四分之一的尼拉帕利治疗患者至少需要一次输血，尽管大多数患者在调整剂量或接受支持治疗后继续治疗。
约75%的尼拉帕利队列经历了更严重的副作用——那些评分为3级或4级的副作用，而对照组为59%。副作用导致的治疗中断仍然相对较少：尼拉帕利组约为15%，安慰剂组为10%。有14名接受尼拉帕利的患者因治疗相关事件（如感染、心脏疾病和多器官衰竭）死亡，而对照组为7人。
尽管这些数据听起来令人担忧，但研究人员强调，大多数反应是暂时的且可管理的。阿塔德说："对于具有符合条件的HRR基因之一突变的肿瘤，医生应考虑与患者讨论副作用风险与延缓疾病进展和症状恶化的确切益处之间的权衡。"
研究结果的意义
AMPLITUDE试验是一个里程碑：它是首个重要证据，表明尼拉帕利等PARP抑制剂不仅可以用于晚期、耐药性前列腺癌，还可以用于激素敏感性前列腺癌。该药物通过阻断用于修复癌细胞DNA损伤的PARP酶来发挥作用。没有这种修复，癌细胞就无法存活。除了醋酸阿比特龙等抑制激素的药物外，尼拉帕利似乎还能阻止癌细胞发现替代的扩张途径。
然而，BRCA1或BRCA2突变的患者获益最大。在具有其他HRR基因（如CHEK2或FANCA）缺陷的患者中，结果未知。该试验旨在测试更广泛的HRR组而非单一突变，因此科学家警告说，并非所有具有DNA修复缺陷的患者都能获得相同的益处。
尽管如此，这些结果支持肿瘤学家之间日益形成的共识，即基因检测可以成为新诊断晚期前列腺癌男性的标准程序。早期发现基因突变可以帮助医生从一开始就为患者匹配更有效、毒性更小的治疗方案。
更广阔的意义
全球范围内，前列腺癌每年影响约150万男性，是男性中最常见的癌症之一。仅在英国，每年就有超过5.6万名男性被诊断出前列腺癌，约1.2万名男性死于该病。在大多数情况下，常规激素治疗可以控制癌症数年。然而，在其他具有侵袭性基因改变的患者中，疾病更早复发并更快进展。
尼拉帕利已在英国获批用于治疗某些卵巢癌，但尚未获批用于治疗前列腺癌。英国国家卫生与临床优化研究所表示，它将推迟做出决定，直到获得更多生存数据。但研究人员希望这些发现将导致更多患者接受基因组检测并更快获得治疗。
同时，医生警告男性在没有咨询肿瘤科医生的情况下不要急于改变治疗方案。作者表示，该试验最重要的意义在于潜力——但也需要监测和个性化治疗。
研究的实际应用
如果有支持性的长期随访数据，这种双重疗法可能成为具有HRR突变前列腺癌男性的新护理标准。对于具有BRCA1或BRCA2突变的患者，早期开始尼拉帕利治疗可以在疾病进展前获得数十年的时间。
在前列腺癌之外，该研究加强了使用基因检测指导其他癌症治疗的论点——将治疗与每个肿瘤的遗传学相匹配。
对科学家而言，这些发现可能为其他激素敏感型癌症的PARP抑制剂的更多试验打开大门。
研究结果已在线发表在《自然·医学》杂志上。
【全文结束】
