美国有超过1亿人患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其特征是肝脏脂肪堆积，这种状况可发展为更严重的肝脏炎症和纤维化疾病。为寻找肝病新疗法，麻省理工学院（MIT；美国马萨诸塞州）工程师设计出一种新型组织模型，能更准确地模拟肝脏结构，包括血管和免疫细胞。
研究人员在《自然通讯》（Nature Communications）杂志发表的论文中指出，该模型可精确复现肝病早期阶段出现的炎症和代谢功能障碍。此类设备将帮助科研人员识别和测试治疗这些疾病的新型药物。
这是该团队利用组织模型（也称为微生理系统）探索人类肝脏生物学的最新成果。由于小鼠等动物模型难以准确模拟人类肝脏疾病，此类研究显得尤为重要。
在另一篇近期论文中，研究人员使用早期肝脏组织模型研究肝脏对药物雷美替罗姆(resmetirom)的反应。该药物用于治疗一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的晚期肝病，但仅对约30%的患者有效。团队发现该药物可能在肝组织中引发炎症反应，这或许能解释其对部分患者无效的原因。
麻省理工学院工程教学创新教授、生物工程与机械工程教授琳达·格里菲斯（Linda Griffith）表示：“现有组织模型虽能对某些药物的肝脏毒性进行良好的临床前预测，但我们亟需更精准地模拟疾病状态。因为现在我们需要识别药物靶点、验证靶点，并研究特定药物在疾病早期或晚期是否更具疗效。”她是这两项研究的资深作者。
前麻省理工学院博士后多米尼克·赫伦（Dominick Hellen）是发表于1月14日《通讯生物学》（Communications Biology）杂志的雷美替罗姆论文的主要作者。生物工程系博士生埃琳·特沃尼安（Erin Tevonian）和艾伦·坎（Ellen Kan）则是《自然通讯》杂志上新型微生理系统论文的主要作者。
药物反应模型
在《通讯生物学》论文中，格里菲斯实验室使用了她于1990年代开发的微流控设备——LiverChip。该芯片为肝细胞（肝脏主要细胞类型）提供简单支架，用于培育肝脏组织的三维模型。
制药公司广泛使用此芯片测试新药是否对肝脏产生不良影响，这是药物开发的关键步骤，因为大多数药物经肝脏代谢。
在新研究中，格里菲斯及其学生改进了该芯片，使其可用于研究MASLD。
MASLD患者（肝脏脂肪堆积）可能最终发展为MASH，即当肝脏形成纤维化瘢痕组织时出现的更严重疾病。目前，雷美替罗姆和GLP-1类药物司美格鲁肽（semaglutide）是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于治疗MASH的药物。格里菲斯解释道，寻找新药是当务之急。
她指出：“面对肝病，你永远无法仅凭一种药物或一类药物就宣告胜利，因为长期来看，部分患者可能无法使用这些药物，或它们对所有患者都不有效。”
为创建MASLD模型，研究人员将组织暴露于高浓度胰岛素，以及大量葡萄糖和脂肪酸。这导致脂肪堆积和胰岛素抵抗的发展——MASLD患者的常见特征，且可能引发2型糖尿病。
模型建立后，研究人员用雷美替罗姆进行治疗。该药物通过模拟甲状腺激素作用促进脂肪分解。
令人惊讶的是，研究人员发现该治疗也可能增加免疫信号和炎症标志物。
赫伦表示：“由于雷美替罗姆主要用于减少MASH患者的肝脏纤维化，我们发现这一结果相当矛盾。我们怀疑该发现可能帮助临床医生和科学家理解为何仅部分患者对甲状腺激素模拟药物产生积极反应。不过，还需进一步实验以阐明潜在机制。”
更逼真的肝脏模型
在《自然通讯》论文中，研究人员报告了一种新型芯片，能更精确地再现人类肝脏结构。关键突破在于开发出诱导血管生长至组织的方法。这些血管可输送营养物质，并允许免疫细胞流经组织。
格里菲斯补充道：“构建整合血管特征和免疫细胞迁移功能的复杂肝脏模型，并能在培养中长期维持，具有极高价值。真正的突破在于，我们展示了如何在肝组织中形成紧密的微血管网络，并实现免疫细胞循环。这帮助我们确立了2型糖尿病状态与健康状态下，免疫细胞与肝细胞相互作用的差异。”
随着肝组织成熟，研究人员通过暴露于更高浓度的胰岛素、葡萄糖和脂肪酸来诱导胰岛素抵抗。
在疾病状态发展过程中，研究人员观察到肝细胞清除胰岛素和代谢葡萄糖的方式发生变化，血管变得更狭窄且渗漏——这反映了糖尿病患者常见的微血管并发症。他们还发现，胰岛素抵抗导致吸引单核细胞进入组织的炎症标志物增加。单核细胞是巨噬细胞的前体，这种免疫细胞在炎症期间协助组织修复，也在早期肝病患者的肝脏中被观察到。
格里菲斯总结道：“这确实表明，我们能够以全人源细胞为基础，对MASLD等疾病的免疫特征进行建模。”
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