科学家利用新模型发现三种药物组合对散发性ALS有前景
作者：史蒂夫·布赖森博士 | 2026年2月19日
- 新开发的散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）细胞模型被证实能准确反映疾病特征，有望加速药物发现进程。
- 该模型中，三药联合疗法对治疗无家族史的ALS患者展现出显著前景。
- 可靠模型的缺乏曾长期阻碍散发性ALS新疗法的开发。
根据一项新研究，三药联合疗法在治疗散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）方面显示出前景，该研究利用疾病细胞模型筛选了100多种治疗化合物。新细胞模型由散发性ALS患者的运动神经元（即神经细胞）衍生而来。广泛分析表明，该模型重现了此类疾病患者（即无已知ALS家族史的个体）中观察到的运动神经元变性特征。
研究人员指出，这三种药物此前均已在ALS临床试验中测试过。
研究团队表示：“在散发性ALS人群中成功筛选和进行药物疗效的临床前测试，代表了ALS药物发现的一个重要里程碑，并扫清了治疗开发的重大障碍。”
这项名为“在散发性ALS患者诱导多能干细胞衍生运动神经元中进行的大规模药物筛选确定了潜在的联合疗法”的研究由澳大利亚科学家发表在《自然·神经科学》期刊上。
模型缺乏曾阻碍散发性ALS新疗法开发
虽然家族性ALS与约40个基因的突变有关，但绝大多数散发性ALS病例病因未知。由于缺乏能准确代表散发性ALS的可靠动物或细胞模型，科学家一直难以确定驱动该疾病形式的核心机制。
研究者称，这限制了靶向疗法的开发。
科学家强调：“为药物开发和临床前测试开发散发性ALS的病理生理学相关模型，仍是ALS研究的核心挑战。”病理生理学指疾病导致的身体功能、生化和结构变化。
如今，由墨尔本大学科学家领导的澳大利亚研究团队创建了这种常见ALS类型的细胞模型。
为创建模型，研究团队首先从100名散发性ALS患者、11名疑似家族性ALS患者和25名无神经退行性疾病的对照者收集皮肤细胞。细胞被重编程为干细胞样状态，称为诱导多能干细胞（iPSCs），随后分化为成熟的运动神经元。
为验证模型，团队通过测量神经突起——从神经细胞体延伸出的毛发状突起——缩短50%所需时间（LD50）来评估患者来源运动神经元的存活情况。神经突起缩短是神经退行的标志。
来自家族性和散发性类型患者的运动神经元LD50存活时间明显短于对照组，表明存活率降低。
此外，这些运动神经元LD50的降低与ALS患者的较短生存时间以及更快的疾病进展相匹配，“支持患者来源运动神经元与临床预后之间的联系，”研究团队写道。
额外实验显示，患者来源运动神经元中的基因活动模式与散发性ALS患者尸检脊髓样本中的模式高度匹配。
研究团队表示：“这些结果支持以下观点：从散发性ALS患者衍生的运动神经元可以重现患者运动神经元中发生的疾病相关过程。”
研究人员利用模型测试100多种药物
最后，研究团队使用细胞模型测试了107种此前已在ALS临床试验中评估过的药物。测试的几乎所有药物（97%）未能改善来自16名散发性ALS供体的运动神经元健康。
然而，数据显示，三种药物——利鲁唑（已作为Tiglutik和仿制药获批用于ALS）、巴瑞替尼和美金刚——随时间推移展现出疗效。
利用患者衍生的散发性ALS运动神经元成功识别和进行三药组合的临床前验证，展示了新细胞模型测量该患者群药物疗效的能力，并代表了ALS药物开发的重要里程碑。
研究人员称，直接测试LD50存活时，利鲁唑和巴瑞替尼显著改善了运动神经元健康，但美金刚没有。然而，两种或全部三种药物的组合显著增加了LD50存活时间，三药组合显示出最大益处。
研究团队总结道：“利用患者衍生的散发性ALS运动神经元成功识别和进行三药组合的临床前验证，展示了新细胞模型测量该患者群药物疗效的能力，并代表了ALS药物开发的重要里程碑。”
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