数百万美国人目前正在使用GLP-1类药物（如Ozempic或Wegovy）进行减肥。然而，除了减少脂肪外，许多人在不知不觉中也失去了肌肉。与脂肪不同，肌肉不会迅速恢复，肌肉流失可能对力量、活动能力和整体健康产生有害影响。
如今，斯坦福医学院研究人员发现，一种已在临床试验中用于治疗年龄相关肌肉损失的现有药物可能缓解这一问题。接受GLP-1药物治疗的同时服用该药物的年轻成年小鼠，在肌肉损伤后表现出改善的肌肉再生能力和力量恢复，且未影响脂肪减少效果。
"帮助GLP-1药物使用者保持肌肉健康和力量，是一个重大的未满足医疗需求，"斯坦福大学微生物学和免疫学教授海伦·布劳（Helen Blau）博士表示。"我们认为这种已被美国食品药品监督管理局认定安全的化合物，对此适应症具有前景。"
布劳教授负责指导巴克斯特干细胞生物学实验室，是唐纳德·E·和黛拉·B·巴克斯特基金会教授，也是这项研究的资深作者。该研究于6月2日发表在《美国国家科学院院刊》上。
布劳的研究长期以来一直聚焦于肌肉干细胞，这些再生细胞是身体在剧烈运动或受伤后修复和重建肌肉所必需的。2021年，她的团队发现了一种名为15-PGDH（15-羟基前列腺素脱氢酶）的酶，这种酶在受伤后会暂时增加，并随着年龄增长而变得持续且更为普遍。研究人员认为15-PGDH可能是再生的关键，因为它限制了前列腺素E2的可获得性——而前列腺素E2是肌肉干细胞激活所必需的代谢物，这也解释了为什么老年人更难增加力量。
在没有受伤的老年小鼠中，使用抑制剂阻断该酶不仅能增加肌肉质量和力量，还能逆转老年小鼠的软骨损失，并预防受伤后骨关节炎的发展。一种口服PGDHi（15-PGDH抑制剂）已在临床试验中，目标是治疗年龄相关的肌肉流失。
保护肌肉构建机制
在这项新研究中，布劳团队测试了PGDHi药物——通过增加前列腺素E2和激活肌肉干细胞——是否也能增强肌肉修复，以抵消GLP-1诱导减肥期间发生的肌肉流失。
研究人员让年轻成年雄性小鼠接受高脂饮食12周以诱导肥胖，随后用司美格鲁肽（Ozempic或Wegovy的主要成分）、实验性PGDHi药物或两者结合治疗五周。
接受司美格鲁肽治疗的肥胖小鼠体重减轻了约25%，脂肪水平显著降低。司美格鲁肽也减少了骨骼肌质量。在正常条件下，这种肌肉流失并未转化为力量损失，但当肌肉承受压力时情况发生了变化：受伤后，动物的肌肉恢复效果较差。
"这不仅仅是GLP-1受体激动剂导致的初始肌肉流失——它还降低了年轻小鼠肌肉的再生能力，"布劳实验室的博士后学者、该新论文的第一作者米纳斯·纳尔班迪安（Minas Nalbandian）博士表示。
"受伤后或甚至常规运动后，激活肌肉干细胞以修复和构建肌肉非常重要。PGDHi增强了这种再生反应，即使在司美格鲁肽诱导减肥的情况下也是如此。"
在同时接受司美格鲁肽和PGDHi药物治疗的年轻动物中，再生肌肉纤维大小得到恢复，受伤后的肌肉比仅使用司美格鲁肽的小鼠甚至未经治疗的小鼠更强壮。PGDHi促进了肌肉干细胞的增殖，并恢复了它们生成新肌肉纤维的能力。
但当研究人员单独给年轻健康小鼠使用PGDHi时，它对肌肉力量没有影响，证实了在年轻小鼠中，除非有肌肉损伤，否则PGDHi不是一种肌肉构建药物。其益处仅在损伤后出现，或正如研究人员推测的，在常规运动后出现。
"我们看到的是肌肉再生能力的提高，这实际上是衡量你受伤后重建肌肉能力的指标，"纳尔班迪安说。"运动和日常使用对肌肉施加了反复的适应性需求。这不仅关乎从重大损伤中恢复，还关乎身体活跃时肌肉修复和维护的生物学机制。"
已进入临床试验的候选药物
一种实验性PGDHi化合物MF-300已完成人体I期临床试验并被证实安全，针对年龄相关肌肉流失（称为肌少症）的IIb期试验计划在今年晚些时候进行。这项新研究表明，相同化合物可能对使用GLP-1药物的人群有用——甚至对未使用GLP-1但经历显著体重减轻的人群也有用。
"当人们大幅减重时，部分瘦体重通常会随脂肪一起流失，"布劳说。"我们在GLP-1药物中看到的效果并非药物独有，而是普遍存在于热量限制中。"
最终，布劳希望PGDHi能成为GLP-1药物的标准辅助治疗，让患者在减肥过程中不牺牲肌肉。
"我们正在解决GLP-1药物一个重大且不想要的副作用：随脂肪一起失去肌肉力量，"布劳说。
她指出，这些药物尚未在老年肥胖个体中进行测试，而这类人群具有不同的肌肉流失风险因素。
加州大学戴维斯分校和Arc研究所的研究人员为该研究做出了贡献。
该研究得到了巴克斯特基金会、银河研究基金会、斯坦福心血管研究所种子资助奖、斯坦福Bio-X暑期本科生研究计划、美国国立卫生研究院（资助号R01AG02096115、R01AG069858-01、R01DK125260、P30DK116074和RHG009674A）、美国心脏协会、Arc研究所和美国国立卫生研究院独立研究之路奖（资助号K99AR081618）的支持。
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