科学家们发现了一种有害的"类僵尸"细胞的新弱点，这可能为更好的癌症治疗和年龄相关疾病的疗法打开大门。这些被称为衰老细胞的细胞通过产生大量保护性蛋白质来维持脆弱的生存状态，从而避免死亡。医学研究委员会医学科学实验室（LMS）和伦敦帝国理工学院的研究人员发现，去除这种保护可以迫使细胞自我毁灭，提供了一种有前景的新治疗策略。
研究结果表明，这种方法可以与化疗和其他现有癌症疗法协同工作，以改善患者治疗效果。
为什么衰老"僵尸细胞"如此危险
当细胞不受控制地分裂时，癌症就会发展。然而，许多肿瘤也包含衰老细胞，这些细胞不再分裂，但仍然以有害的方式保持高度活跃。化疗通常会增加这些细胞的数量，因为它旨在阻止肿瘤的快速生长。
虽然衰老细胞不会直接使肿瘤变大，但它们会释放出可能损害附近组织、促进癌症扩散并触发有害免疫系统活性的分子。这些细胞还与纤维化等与衰老相关的疾病有关。由于它们在疾病中的作用，科学家们越来越有兴趣开发专门消除衰老细胞的药物。
LMS的博士后研究员、发表在《自然·细胞生物学》杂志上的这项研究的主要作者Mariantonietta D'Ambrosio解释了这项研究背后的理由。
"长期以来，衰老被认为是有益的，因为衰老细胞不会增殖，而增殖是癌症的核心特征。常规化疗会诱导衰老，阻止癌细胞增殖，因此肿瘤不会变大。但随着时间推移，你也看到了衰老细胞的负面影响，因为它们分泌许多影响邻近细胞的因素，导致更多的增殖、转移，以及招募免疫系统的'不良部分'，从而引发肿瘤更具侵袭性。出于这个原因，我们尝试寻找能够杀死衰老细胞的药物。"
筛选10,000种候选药物
为了寻找可能的治疗方法，研究人员在衰老细胞和健康细胞上测试了10,000种不同的化合物。与帝国理工学院药物化学系的合作者一起，他们专注于一类被称为"共价化合物"的分子。
这些化合物可以永久附着在目标蛋白质上，使科学家能够阻断那些曾经被认为无法用药物靶向的蛋白质。研究团队寻找能够选择性杀死衰老细胞同时相对不伤害正常细胞的化合物。具有这种效果的药物被称为"衰老细胞清除疗法"。
在将候选名单缩小到四种有希望的化合物后，研究人员发现其中三种化合物靶向同一种名为GPX4的蛋白质。
靶向GPX4和铁死亡
GPX4有助于保护细胞免受铁死亡的影响，这是一种与高铁水平和破坏性"活性氧物质"相关的细胞死亡形式。最近的研究表明，衰老细胞对铁死亡特别敏感，使其成为新疗法的一个有吸引力的靶点。
Mariantonietta说："最近的论文显示了衰老细胞对铁死亡的这种倾向，但这是一个新的衰老脆弱性。这为我们提供了利用的机会。因此，现在有研究在寻找通过铁死亡来杀死细胞的衰老细胞清除药物。"
衰老细胞似乎通过产生异常高水平的GPX4来抵消细胞内部的危险条件而存活。研究人员将其比作在脚踝受伤的情况下继续跑步时服用止痛药。根本性的损伤仍然存在，但症状暂时被抑制。
通过阻断GPX4，实验药物移除了细胞的保护盾。没有这种防御，铁死亡变得不可避免，导致衰老细胞死亡。
癌症模型中的有希望结果
研究人员在三种不同的癌症小鼠模型中测试了这些药物，并在所有模型中观察到改善的结果。杀死衰老细胞减小了肿瘤大小并提高了生存率。
该研究的高级作者、LMS衰老研究组组长Jesus Gil教授表示，下一步是了解这种治疗如何影响免疫系统。
"在小鼠模型中，我们看到这些药物减小了肿瘤大小并提高了生存率。现在我们需要了解对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了免疫系统的'良好部分'（T细胞、自然杀伤细胞），帮助杀死肿瘤？"Jesus Gil教授说，"一旦我们了解更多，下一步就是了解哪些癌细胞类型或特定患者可能对这种治疗有更好的反应。例如，如果接受化疗的患者过度表达GPX4，那么你可以将这种方法与现有药物结合使用，以提高疗效。"
研究人员认为，通过靶向很大程度上被忽视的癌症生物学部分，这一策略可能成为化疗和免疫疗法的重要补充。
Mariantonietta表示，这一潜力超越了单一的治疗方法："靶向衰老对癌症治疗来说是一个巨大的机会，最终它可以作为化疗和免疫疗法的补充角色。"
来自其他几个机构的科学家也为这项研究做出了贡献，包括瑞士贝林佐纳的肿瘤学研究所（IOR）和德国图宾根大学的M3研究中心。
【全文结束】
