血液和脑生物标志物革新阿尔茨海默病诊断方式
作者：Vijay Kumar Malesu（维杰·库马尔·马莱苏） 审阅：Susha Cheriyedath, 理学硕士 2025年9月24日
通过将临床评估与尖端生物标志物相结合，研究人员规划了一条实用途径，实现更快、更公平的阿尔茨海默病诊断，确保患者及其家属获得明确诊断、及时治疗和对新兴疗法的平等获取机会。
阿尔茨海默病诊断的新格局。图片来源：sfam_photo / Shutterstock
近期发表在《柳叶刀》上的一篇综述中，一组作者概述了一种基于诊所的三阶段路径：从临床评估开始，通过常规检查和磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)进行分期，最后在必要时使用一线血液或脑脊液生物标志物和二线正电子发射断层扫描(PET)确认病因，以提供更早、更准确、更公平的诊断。
背景
全球流行病学数据显示，阿尔茨海默病占痴呆症的大多数，2021年约有5700万人受其影响，预计到2050年这一数字将增加两倍。
患者和医疗系统正面临日益增长的成本、关于新疗法的艰难选择以及专科护理获取不均等问题。如今，血液、脑脊液和正电子发射断层扫描等生物标志物已将诊断从概率判断提升至生物学层面，指导哪些患者能从抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗中获益。
尽管如此，实施情况仍存在差异，从首次出现症状到确诊的延迟依然存在。仍需进一步研究，为所有人提供快速、公平且经济实惠的基于生物标志物的诊断路径。
这一新诊断格局对人们的意义
及时准确的诊断会改变日常生活，影响关于驾驶、财务、居家安全、工作支持以及何时讨论疾病修饰治疗选择的决策。历史上，临床医生主要根据症状、床边测试和结构影像来推断阿尔茨海默病，但由于不同脑部疾病早期表现相似，诊断准确性有限。
如今，脑脊液和血液中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白测量值，以及淀粉样蛋白/tau PET扫描，为临床-生物学诊断提供了基础，将诊断准确率从约60-70%提高到约90-95%，并能在症状出现早期就确认病情。对于家庭来说，"到底发生了什么"这个问题终于可以得到一个基于生物学的明确答案，指导治疗和规划。
发病率及对家庭和政策的影响
发病率随年龄急剧上升，预计到本世纪中叶痴呆症患病率将增加两倍。不同性别、种族和民族之间的差异依然存在。在美国，非裔美国人每1000人年约有27例痴呆症病例，而白人美国人约为19例。
大部分风险差异与心血管因素和社会健康决定因素(教育、社区环境、污染、医疗获取)相关。令人鼓舞的是，在一些高收入国家，特定年龄的发病率似乎在下降，这可能归功于教育水平提高和心血管风险控制改善，但这些进展是脆弱的，可能会因肥胖率上升、久坐行为和2型糖尿病而逆转。
对个人而言，这意味着在保持终身大脑健康习惯的同时，获取准确诊断的重要性。
真实世界中的患者诊疗历程：三个"阶段"，一个目标
记忆诊所越来越遵循三阶段工作流程。第一阶段包括病史采集、简短认知筛查和神经系统检查，将人群分为认知功能未受损和受损两类，并排除明显的继发性原因。
第二阶段通过认知测试、常规实验室检查以及磁共振成像或计算机断层扫描完成分期，包括谵妄评估，并排除其他非神经退行性原因。临床医生做出综合征诊断(如记忆障碍型、语言障碍型、视空间障碍型)和病因假设。
第三阶段使用一线和二线生物标志物测试这一假设，以达到分子诊断(针对阿尔茨海默病)或拓扑诊断(针对其他蛋白质病)。这种分阶段方法使护理标准化，降低了误诊可能性。
简短的认知工具，如简易精神状态检查、蒙特利尔认知评估和全科医生认知评估，与未经辅助的临床印象相比，几乎使识别率翻倍，使早期转诊成为可能。随着系统向更广泛、更早期的检测发展，这些工具还辅以文化公平的选项(如Rowland通用痴呆评估量表)。
PET和脑脊液：它们能说明和不能说明的问题
淀粉样蛋白PET示踪剂([¹⁸F]-florbetapir, florbetaben, flutemetamol)在标准百分位量表上可视化Aβ斑块负担，而tau PET则显示与临床阶段和认知特征密切相关的皮层tau蛋白。
在脑脊液中，降低的Aβ42:Aβ40比值和升高的磷酸化tau蛋白(p-tau181)反映了淀粉样蛋白/tau蛋白失调。美国食品药品监督管理局批准的脑脊液测试使用比值(Aβ42:Aβ40, p-tau181:Aβ42, 总tau:Aβ42)，而非单独使用Aβ42。
PET成像不溶性聚集体并绘制拓扑图；脑脊液反映可溶性通路变化，通常更早出现。淀粉样蛋白PET通常在中等斑块负担时明显呈阳性，而脑脊液或血液标志物可能在疾病早期就发生变化。综合来看，当症状仍较轻微时，它们能明确谁真正患有阿尔茨海默病病理。
血液生物标志物：常规诊疗的新突破口
血浆p-tau217检测现在对潜在的淀粉样蛋白/tau病理显示出高阳性和阴性预测值，在诊断路径早期使用时，可将对脑脊液和PET的需求减少约80-90%。
关键的是，首个FDA批准的基于血液的体外诊断设备(Lumipulse p-tau217:Aβ42比值)现已可用于有症状的患者。目前，这些血液检测在美国和其他几个国家已临床可用，但尚未在全球范围内普及。
随着这些检测的广泛使用，初级保健分诊可得到改善，专科瓶颈可能会缓解，更多患者可以更早、更公平地得到评估。临床医生仍应考虑共病情况(如慢性肾病可能会升高p-tau217)，并在需要时，使用第二种检测方式确认边界值或中间结果。
神经退行性变标志物：将生物学与日常功能联系起来
神经退行性变将病理与症状联系起来。磁共振成像模式(如内侧颞叶萎缩)和[¹⁸F]-氟脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)低代谢有助于记录拓扑结构和严重程度；在早期阶段，FDG-PET通常比萎缩更敏感。
血浆或脑脊液中的神经丝轻链进一步标记跨神经退行性疾病的轴突损伤，并在与p-tau217结合时帮助区分额颞叶变性与阿尔茨海默病。对患者而言，这些测试解释了"为什么记忆力下降"，并帮助预测家庭需求，同时临床医生能够针对正确的疾病机制。
治疗使确认诊断变得必要并引发公平性问题
抗淀粉样蛋白单克隆抗体如lecanemab和donanemab现已在多个地区获得批准(欧盟、美国、英国、中国、日本、韩国、香港、阿联酋、以色列)。治疗资格需要Aβ确认，这使得生物标志物检测从"有用"变为必不可少。
因此，医疗系统必须扩大检测规模，简化转诊流程，并保护农村和资源不足社区的获取渠道，以确保治疗机会不会加剧不平等。作者还警告，在解释结果和确定治疗资格时，应考虑老年人的脆弱性以及某些种族和民族群体在验证队列中的代表性不足问题。
结论
本系列文章概述了一种实用的三阶段路径，将临床专业知识与生物标志物相结合，促进阿尔茨海默病的早期和更准确诊断。血液p-tau217检测可有效筛选患者，而脑脊液比值和淀粉样蛋白/tau PET则确认生物学特征并绘制病理分布图。神经退行性变测量将病理与日常功能联系起来。
由于抗淀粉样蛋白治疗需要Aβ确认，生物标志物获取现在成为公平医疗的核心。作者强调了明智解读检测结果、关注共病和多样性以及与患者及其家属清晰沟通的重要性。如果有效实施，这种方法可以减少误诊，指导治疗决策，并使人们能够自信地规划未来。
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