摘要
背景与目标
约三分之一患有帕金森病轻度认知障碍(PD-MCI)的帕金森病(PD)患者会在几年内发展为痴呆。需要具有高预测价值的标志物来识别这一转化过程。由认知功能障碍主要导致的日常生活功能丧失是帕金森病痴呆诊断的核心标准，在前驱阶段会出现更复杂的工具性日常生活活动(IADL)功能障碍。本研究评估了与认知IADL损伤相关的表型及其在定义帕金森病痴呆高风险人群方面的预测价值。
方法
进行了一项观察性纵向研究，使用认知和临床评分以及遗传和脑脊液生物标志物。功能活动问卷商(FunAQ quotient，截断值≥1)，表明认知驱动的IADL损伤多于运动驱动的IADL损伤，用于定义基线时的认知IADL损伤状态。使用风险比(HRs)来比较基线分类对痴呆转化的影响。
结果
在基线评估的268名帕金森病患者中，108名(40.3%)患有PD-MCI。经过3.78±0.84年的随访期，164名(61.2%)患者接受了重新评估。在随访时，93名(56.7%)患者无认知障碍，54名(32.9%)符合PD-MCI标准，17名(10.4%)已发展为痴呆。基线时认知IADL损伤(n=37)对痴呆转化的风险比在描述上高于PD-MCI，但在同时具有这两种标志物的患者中最高(HR=12.01，95% CI 4.47-32.22，p<0.001)。在随访样本中，近一半(10名，47.6%)基线分类为认知IADL损伤和PD-MCI的患者转化为痴呆。基线认知IADL损伤状态与更高的非运动负担、更差的认知表现以及研究期间IADL进展更严重相关。
讨论
区分帕金森病中ADL功能的认知和运动方面，以及在痴呆前驱阶段监测认知ADL损伤的重要性至关重要。患有PD-MCI和认知IADL损伤的患者可能是临床试验的宝贵目标群体，这些试验旨在减缓痴呆的发展。
试验注册信息
ClinicalTrials.gov NCT03687203。
证据分类
本研究提供了II类证据，证明认知日常生活活动的损伤与帕金森病患者从轻度认知障碍向痴呆的进展相关。
帕金森病(PD)患者与年龄匹配的对照组相比，患认知障碍和帕金森病痴呆(PDD)的风险几乎高出6倍。1 识别将转化为PDD的高风险群体(即处于痴呆前驱阶段的患者)对于开发和实施预防或延缓痴呆的有效早期治疗方法至关重要。帕金森病伴轻度认知障碍(PD-MCI)是未来PDD的最大风险因素之一。2 最近的一项荟萃分析发现，平均而言，31%的PD-MCI患者在7年内转化为PDD；然而，24%的PD-MCI患者恢复了正常认知功能。3 因此，对PD-MCI患者预测PDD的假阳性率很高，迫切需要更好的预测标志物来定义PDD高风险患者。
区分PDD与PD-MCI的基本特征是丧失执行日常生活活动(ADL)的能力，4 ADL可分为基本ADL(如穿衣或洗澡)和工具性ADL(IADL，如购物或管理药物)。5 尽管基本ADL技能通常在疾病过程中保持较长时间，但更复杂的IADL技能可能在认知衰退的早期阶段就受损。6 通过各种测量(如问卷和客观测试)评估的IADL损伤在约30%-50%的PD-MCI患者中可观察到，7,8 表明即使在PDD的前驱阶段，认知也会影响IADL。迄今为止，研究表明IADL的进展与某些认知测量的恶化和未来认知测试表现相关，但由于纵向研究稀缺，对于预测认知诊断的结果尚无定论。6,9
在横断面水平上，并非所有研究都证实PD中认知与功能之间的直接联系，10,11 这意味着并非所有工具都适合检测认知驱动的IADL，可能会受到其他非认知效应的混淆。重要的是，定义PDD所必需的日常功能损伤必须主要由认知缺陷引起，主要反映IADL缺陷。1,12 然而，运动损伤也可能影响IADL评分，13,14 这突显了在PD患者中识别指示痴呆的损伤的挑战。为克服这一障碍，研究集中于创建新的综合工具，如宾夕法尼亚帕金森日常活动问卷。15 最近的一项研究开发了使用功能活动问卷(FAQ)的新子分数，通过检查每个FAQ项目与全局认知测量(创建认知子分数)和运动严重程度测量(创建运动子分数)之间的关联，来区分PD无痴呆患者中IADL损伤的认知和运动贡献。16 通过将认知子分数除以运动子分数计算商(FAQQ)，以定义认知驱动IADL损伤多于运动驱动IADL损伤的患者亚组。进一步分析显示，该组在注意力和语言测试中得分较低，表明认知IADL功能障碍患者认知退化更严重。16
基于这些先前结果，本研究的主要目标是在纵向PD队列中检查认知和IADL功能。主要研究目的(1)是评估根据FAQQ(截断值>1)定义的认知IADL损伤患者是否面临更高的PDD发展风险，并确定PD-MCI和认知IADL损伤的组合是否比单一标志物更好地预测向PDD的转化。我们假设同时具有PD-MCI和认知IADL损伤的患者比具有运动IADL损伤的患者面临更高的向PDD转化的风险。解决了以下次要研究目的(2)定义与认知IADL损伤相关的基线表型，预计表现为认知表现降低以及与认知损伤相关的遗传风险变异和脑脊液生物标志物发生率更高；(3)调查随时间推移的功能进展，通过FAQ子分数的变化来反映，假设基线分类为PD-MCI或认知IADL损伤的患者在随访时FAQ子分数值更高。
方法
标准协议批准、注册和患者同意
两项研究均获得蒂宾根大学医学院伦理委员会批准(基线686/2013BO1；随访284/2018BO1)。随访研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符：NCT03687203。为两项研究以及随访研究的知情者获取了患者的书面知情同意或代理同意(如必要)。
设计与招募
基线访问于2014年3月至2017年12月在单中心"脑脊液中β-淀粉样蛋白作为帕金森病认知功能障碍风险因素"(ABC-PD)研究框架内进行。帕金森病患者通过蒂宾根大学医院神经科和区域神经科医生从运动障碍人群中招募，并在院内进行评估。如果患者能流利使用德语、年龄在50-85岁之间、能够提供知情同意、根据英国脑库标准诊断为PD、无影响认知的并发神经系统疾病(中风、创伤性脑损伤和脑炎)或PDD诊断、无深部脑刺激、并同意腰椎穿刺，则被纳入研究。16
随访访问使用"Cognitive-driven ADL impairment as a predictor for Parkinson disease dementia"研究进行。在2018年7月至2020年9月期间，联系了ABC-PD研究的所有患者进行重新检查。随访参与的纳入标准是年龄在50-90岁之间，并能够与研究者沟通并理解本研究目的。在两次访问之间患有影响认知的并发疾病或被诊断为除PD以外的其他神经系统疾病的患者被排除。通过两次访问时的详细病史采集和医院医疗记录的彻底审查，获取病史，以识别并发疾病或其他神经系统诊断。由于深部脑刺激对ADL的长期影响尚不清楚，这些患者被排除在分析之外。评估在院内或患者家中进行。如果患者因神经心理学测试而严重受损，则进行最小评估，从患者或护理人员处获取相关医疗记录和ADL问卷。图1显示了详细的招募流程图。
图1 包括随访时认知诊断的患者招募流程图
缩写：FU=随访；PD=帕金森病；PD-CN=帕金森病认知正常；PDD=帕金森病痴呆；PD-MCI=帕金森病伴轻度认知障碍。
评估与结果
在基线时收集人口统计学特征(年龄、性别、正规教育和疾病发病年龄)；所有临床变量均在两次访问时评估。运动障碍学会(MDS)统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS-III)的运动部分和Hoehn & Yahr量表评估运动症状严重程度。17 抗帕金森病药物摄入使用左旋多巴等效日剂量表示。非运动症状问卷(NMSQ)18 和贝克抑郁量表-II(BDI-II)19 的德语版本测量非运动症状负担。这些基线变量被视为潜在的组间协变量。
IADL：10项功能活动问卷(FAQ)评估IADL(有关项目描述和评分，请参见eTable 1，链接.lww.com/WNL/C307)。计算FAQ总分(0-30分)，并定义以下新子分数：FAQ认知分数—主要与认知方面相关(项目1、2、7、8和9)，FAQ运动分数—主要与运动方面相关(项目3、4、5、6、7、8和10)，以及FAQ商[FAQQ=(FAQ认知分数+1)/(FAQ运动分数+1)]。使用FAQQ截断值>1(表明认知驱动的IADL损伤多于运动驱动的IADL损伤)来区分认知(FAQQ>1)与运动(FAQQ≤1)IADL损伤较多的患者。16 随时间推移的功能进展报告了FAQ总分、FAQ认知、FAQ运动和FAQQ分数。在基线时，FAQ由知情者或患者本人(如无知情者)完成；随访FAQ数据从与基线数据相同的来源获取。
认知：患者在两次访问时都接受了全面的神经心理学测试，已在其他地方详细描述。16 简而言之，使用了阿尔茨海默病注册联盟-附加量表，20 韦氏成人智力量表(WIE)的3个子测试21 和"Leistungsprüfsystem 50+"(LPS50+；50岁或以上成人认知测试电池)的1个子测试。22 蒙特利尔认知评估测量全局认知功能。23 原始分数转换为年龄校正或年龄校正和教育校正的z-分数，并从相应z-分数计算复合域分数(注意力、执行功能、记忆、视空间能力和语言)(表1)。根据MDS二级建议，如果存在认知障碍(至少2项测试低于测试手册报告的人口均值1.5个标准差)，但未显著干扰日常功能，则将患者分类为PD-MCI。24 PDD根据MDS工作组标准定义，4 如果存在认知障碍且严重到足以干扰与运动或自主症状无关的ADL功能，并存在至少一种行为症状以支持诊断。对于接受最小评估的患者，根据一级(全局认知障碍)定义认知障碍；对于接受完整认知电池评估的患者，根据二级(至少2项测试低于测试手册报告的人口均值1.5个标准差)定义。不符合任何诊断标准的患者被分类为帕金森病认知正常(PD-CN)。随访时的认知状态被定义为主要研究结果。
表1 基线时具有认知(FAQQ>1)和运动(FAQQ≤1)IADL损伤的患者特征
遗传学和生物标志物：遗传变异和脑脊液生物标志物来自基线样本。由于混杂因素，1名患者的脑脊液值无法确定。使用商业可获得的ELISA试剂盒(Fujirebio Europe, Gent, Belgium)测定脑脊液Aβ1-42、总tau和磷酸化tau水平。使用NeuroChip进行基因分型。基于对PD和/或神经退行性疾病中认知恶化的文献回顾，选择了APOE、MAPT、SNCA、TREM2、BDNF、DYRK1A和COMT基因中的10个候选遗传变异，以及罕见GBA序列变异的携带状态，用于假设驱动方法中的分析。使用Sanger测序确定GBA序列变异(c.115+1G>A, R78C(R39C), T336S(T297S), E365K(E326K), R398*(R359X), T408M(T369M), N409S(N370S), 和L483P(L444P))。
统计分析
所有数据均使用托管在赫蒂临床脑研究所的REDCap电子数据捕获工具收集和管理。25 使用R(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) 26 和IBM SPSS Statistics for Windows版本27 (IBM Corp., Armonk, NY)运行分析。Alpha设定为0.05；应用Shapiro-Wilk检验测试正态分布。在线性模型中对连续预测因子进行标准化。为了能够识别结果分析的协变量，未对研究组表征进行多重检验校正。
使用Mann-Whitney U或Welch检验(2组)或Jonckheere-Terpstra检验(>2组，R包"clinfun"，版本1.0.15，1,000次排列)对数值变量，以及χ2检验或Fisher精确检验对分类变量，进行两次访问的组间比较。使用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验(补充表1和2，链接.lww.com/WNL/C307)比较患者和知情者对FAQ的评分(项目、总分和子分数)。根据需要计算效应大小[Mann-Whitney U检验：r=，置信区间通过1,000个样本的自举法计算；χ2检验和Fisher精确检验：Cramer'V]。
所有以下假设均预先检验；未对p值进行事后校正。使用多变量Cox比例风险模型(R包"survival"，版本3.2-11)计算基线IADL分层(FAQQ≤1与FAQQ>1)、认知状态(PD-CN与PD-MCI)以及两种标志物组合(PD-MCI + FAQQ>1与其他类别)的预测值(目标1)，校正协变量(基线时各队列间显著不同的特征变量，另见表1和补充表3，链接.lww.com/WNL/C307)。为了校正选择偏倚，使用未删失队列(仅包括具有随访数据的患者)和使用右删失队列(包括退出者，假设在退出时结果为PD-CN)运行模型。使用Akaike信息准则(AIC)和一致性指数(C-index) 27 作为模型拟合指数。通过在基线协变量上条件平衡样本来调整生存曲线(R包"survminer"，版本0.4.9)。在总基线样本中，使用逻辑回归分析和线性回归模型(Wald统计量)比较认知(FAQQ>1)和运动IADL(FAQQ≤1)损伤患者之间的可用临床、遗传和脑脊液数据，校正BDI-II和NMSQ评分(目标2)。
广义线性混合效应模型(GLMMs)评估了随时间推移的FAQ表现(目标3)。计算了三个二项式模型，包括FAQ总分、认知或运动分数作为因变量，使用La Place近似和Wald参数估计将比例建模(R包"lme4"，版本1.1-27)。检查了访问时间(基线与随访)、基线认知(PD-CN与PD-MCI)和基线认知IADL状态(FAQQ≤1与FAQQ>1)的主要效应，以及3个低阶交互作用(访问认知状态、访问认知IADL状态和认知IADL状态认知状态)。为了确定基线FAQQ>1和PD-MCI状态是否与更差的随访FAQ结果相关，将3路交互作用(访问认知IADL状态*认知状态)纳入模型。将基线协变量(详情见补充表3，链接.lww.com/WNL/C307)作为主要效应添加，参与者被纳入为随机截距。计算了理论边际R2M和条件R2C值(R包"MuMIn"，版本1.43.17)。使用Bobyqa优化器，并对FAQ总分和运动分数模型进行过度离散校正。
为了进行事后探索性分析以确定哪个子分数最能预测PDD转化，为所有FAQ分数计算了受试者工作特征(ROC)曲线。根据最高的Youden指数选择最佳分数/截断值。
数据可用性
通讯作者将考虑访问本文报道数据的任何请求(包括匿名参与者数据和相应的数据字典)。由于蒂宾根大学医学院伦理委员会的限制，数据访问必须符合批准的患者同意程序，以保护患者隐私。
结果
基线特征和认知IADL表型
在基线时招募了268名患者；160名(60.7%)被分类为PD-CN，108名(40.3%)被分类为PD-MCI。患者主要是男性(n=168，62.7%)，根据Hoehn & Yahr评分处于轻度至中度疾病阶段(见表1中的队列特征)。
根据预先定义的FAQQ截断值，64名(23.9%)患者有认知IADL损伤(FAQQ>1)，204名(76.1%)低于此截断值(FAQQ≤1)。与FAQQ≤1组患者相比，FAQQ>1组患者报告更多非运动症状和抑郁(表1)。FAQQ>1组患者在大多数神经心理学子测试和认知领域也表现出更多损伤，除了视空间和执行功能域分数。FAQQ>1状态与携带MAPT H1/H1变异体的概率较低相关(比值比[OR]，OR=0.42，p=0.009，95% CI 0.22-0.80，Nagelkerke R2=0.11；表2)。DYRK1A rs9974126的A等位基因在描述上与基线FAQQ>1状态的关联较低(OR=0.76，p=0.08，95% CI 0.54-1.04，Nagelkerke R2=0.09)。进一步的逻辑回归分析显示，患者FAQQ组之间没有脑脊液标志物差异。
表2 比较基线遗传变异和脑脊液生物标志物在认知(FAQQ>1)和运动IADL损伤(FAQQ≤1)患者之间的二元逻辑回归分析结果
随访特征
在基线队列中，164名患者(61.2%)在平均随访间隔3.78±0.84年(范围1.67-5.79年)后重新分析。失访的大多数患者要么对重新检查不感兴趣，要么已去世(图1)。失访或被排除分析的患者在基线时年龄更大，抑郁、运动严重程度、认知障碍和功能障碍更严重(补充表4，链接.lww.com/WNL/C307)。基线认知IADL损伤状态的患者数量在退出患者与纳入患者之间无显著差异。
关于主要结果，17名(10.4%)患者转化为PDD，其中12名(70.6%)符合PDD的二级诊断标准—其中2名在研究访问之间没有在随访时确认的二级诊断(最小评估)。4名(23.5%)患者由神经科医生诊断(Level-I)，1名(5.9%)患者由全科医生诊断。54名(32.9%)患者在随访时被分类为PD-MCI，其中31名(18.9%)患者的诊断在两次访问中保持稳定，93名(56.7%)患者被分类为PD-CN，其中79名(48.2%)患者在两次访问中认知正常。所有认知组在年龄、教育、运动严重程度、非运动症状、抑郁严重程度、FAQ子分数和神经心理学测试分数方面存在显著差异(补充表5，链接.lww.com/WNL/C307)。
对于完成两次访问的患者，90名(54.9%)FAQ评分由知情者评定，而74名(45.1%)患者自己填写FAQ。患者和知情者对FAQ项目、总分和子分数的评分之间无显著差异(补充表1和2，链接.lww.com/WNL/C307)。在随访时，37名(21.3%)患者基线状态为认知IADL损伤(FAQQ>1)，127名(78.7%)患者的基线FAQQ≤1。认知IADL组之间的随访间隔无显著差异[Welch检验：t(60.65)=-1.67，p=0.10；FAQQ>1平均3.68±0.85年，FAQQ≤1平均3.94±0.81年]。
根据基线认知IADL损伤预测PDD转化
在随访(未删失)队列中，基线状态为认知IADL损伤(FAQQ>1)的11名(29.7%)患者在研究期间转化为PDD，而FAQQ≤1组中只有6名(4.7%)患者转化(图2)。此外，基线诊断为PD-MCI的13名(22.4%)患者在随访时被诊断为PDD。在基线PD-MCI和认知IADL损伤(FAQQ>1)的21名患者中，10名(47.6%)在研究期间进展为PDD。相比之下，被分类为具有运动IADL损伤(FAQQ≤1)的PD-MCI患者中，只有3名(8.1%)在研究期间发展为PDD(图2)。
图2 未删失数据中认知障碍随时间进展的流图
(A) 具有运动IADL损伤(FAQQ≤1)的患者。(B) 具有认知IADL损伤(FAQQ>1)的患者。
缩写：IADL=工具性日常生活活动；PD-CN=帕金森病认知正常；PDD=帕金森病痴呆；PD-MCI=帕金森病伴轻度认知障碍。
对删失和未删失队列(排除退出者)的Cox比例风险模型结果(校正协变量)在补充表6中呈现(链接.lww.com/WNL/C307)。在删失队列(包括退出者)中，预测向PDD转化的风险比(HR；校正组间协变量)在基线认知IADL损伤患者中描述性地高于PD-MCI诊断(HR=6.57，95% CI 2.38-18.17，AIC=152.00，C-指数=0.82)比PD-MCI诊断(HR=5.34，95% CI 1.70-16.73，AIC=161.70，C-指数=0.80)，但在同时具有PD-MCI和FAQQ>1的患者中最高(HR=12.01，95% CI 4.47-32.23，AIC=142.98，C-指数=0.89，图3)。
图3 删失数据中显示使用不同基线分层预测PDD的生存曲线
生存曲线根据协变量进行调整，并基于删失数据的多变量Cox回归模型。(1)根据基线IADL状态分层的患者对PDD的预测值。(2)根据基线认知状态分层的患者对PDD的预测值。(3)认知IADL损伤和PD-MCI组合与所有其他状态的患者对PDD的预测值。
缩写：FAQQ>1=认知IADL损伤；FAQQ≤1=运动IADL损伤；HR=风险比；IADL=工具性日常生活活动；PDD=帕金森病痴呆；PD-MCI=帕金森病伴轻度认知障碍。
随时间推移的FAQ分数变化
在为(未删失)FAQ总分、运动和认知分数计算的所有3个GLMMs中，访问时间(基线与随访)、基线PD-CN或PD-MCI认知状态以及基线认知IADL状态FAQQ≤1与FAQQ>1的3路交互作用显著(p≤0.05)。这表明只有同时具有PD-MCI和FAQQ>1的患者在访问之间这些FAQ分数增加(图4和补充表7，链接.lww.com/WNL/C307)。较低的教育水平(p=0.048)与基线和随访访问时FAQ认知分数的较高分数相关。FAQ运动分数的较高分数与基线时更严重的运动和非运动损伤相关(MDS-UPDRS-III：p=0.009；NMSQ：p=0.041)。
图4 未删失基线和随访数据之间功能活动问卷总分的变化
(A) 按基线IADL状态划分的PD-CN患者。(B) 按基线IADL状态划分的PD-MCI患者。
黑线：FAQQ>1=认知IADL损伤，灰线：FAQQ≤1=运动IADL损伤。
在基线时被分类为PD-MCI和FAQQ>1的患者在基线和随访访问之间的FAQ总分增加显著高于基线状态为PD-CN、FAQQ≤1或两者的患者(3路交互作用，访问认知IADL状态认知状态，p*=0.001)。
IADL=工具性日常生活活动；PD-CN=帕金森病认知正常；PD-MCI=帕金森病伴轻度认知障碍。
事后ROC分析
为了验证预先定义的FAQQ是否最佳定义随访时的PDD，进行了评估所有FAQ子分数预测能力的ROC曲线分析。根据最高的Youden指数(J=0.48，敏感性=64.7%，特异性=83.7%)，确定了基线FAQQ截断值1.008(曲线下面积，AUC=0.72，95% CI 0.64-0.78，p=0.0016)以最佳预测所有分数中PDD的发生。因此，确定的截断值略高于我们样本中用于定义认知IADL损伤的预先定义的FAQQ截断值>1。我们样本中只有2名基线状态为FAQQ>1的患者得分低于新确定的FAQQ截断值1.008，导致总共有35名(21.3%)患者得分高于此定义的截断值。对于FAQ认知分数(AUC=0.70，95% CI 0.62-0.77，p=0.001)和FAQ总分(AUC=0.67，95% CI 0.60-0.75，p=0.005)，确定的Youden指数分别为0.44和0.36。FAQ运动分数(AUC=0.60，95% CI 0.52-0.67，p=0.13)与PDD转化无关。
证据分类
本研究提供了II类证据，证明认知IADL的损伤与帕金森病患者从PD-MCI向PDD的进展相关。
讨论
当前的前瞻性纵向队列研究表明，使用FAQQ截断值>1定义的认知IADL损伤的存在可以在短期内预测PDD转化。这种定义的IADL标志物的预后能力被发现显著增加了PD-MCI诊断的预后价值，其中认知和IADL状态的组合最佳预测了PDD的未来发展。
在PD中，除其他非运动方面外，认知已被证实可预测功能下降，28,29 但关于认知IADL损伤的预测能力的知识很少。从PD-MCI到PDD的估计转化率在20%至31%之间，随访间隔越长，转化率越高。3 在本研究中，近50%的基线时具有PD-MCI和认知IADL损伤的患者转化为PDD，而具有PD-MCI运动IADL损伤的患者中只有8.1%。由于PD-MCI在PD中很常见，该组中非PDD转化者的比例相当大，这对定义预测值的风险比计算产生负面影响。我们的数据表明，PD-MCI和认知IADL状态的组合可以帮助缩小PDD高风险患者的范围。此外，在我们的未删失样本中，只有具有这种风险标志物特征的患者在访问之间表现出IADL功能(所有FAQ分数)的进展增加，进一步加强了IADL功能在PDD及其前驱阶段都会下降的假设。6,9,30 这个高风险群体可能是评估预防或延缓PDD的干预策略效果的临床试验的宝贵目标群体。
年龄较大、男性性别以及更严重和进行性的运动功能障碍已与IADL损伤相关。31 在我们的样本中，抑郁症状和更高的PD相关非运动症状，但没有其他人口统计学或临床变量，与认知IADL损伤相关。先前的研究报告称，较高的非运动负担与PD中运动和非运动相关功能的更严重进展相关。30,32 此外，认知IADL损伤的患者在注意力、记忆和语言领域的认知功能较差，证实了该基线队列先前报告的结果，并支持我们的假设。16 先前的文献将复杂的基于表现的功能损伤恶化与注意力、执行功能、记忆和视空间能力领域的下降联系起来。6 特别是，注意力表现是PDD中日常功能的最强预测因子之一。33 虽然我们还期望认知或运动IADL损伤患者之间的脑脊液生物标志物特征不同，但我们的当前结果未能显示淀粉样蛋白β或tau生物标志物的任何显著差异，这需要在更大的PD队列中进一步评估。淀粉样蛋白β负担对认知恶化和PDD的预测价值已在先前研究中得到验证，34,35 但PD中IADL功能的潜在神经生物学仍不清楚。淀粉样蛋白β负担已被证明与老年人MCI中的IADL损伤相关，36 但迄今为止，缺乏将淀粉样蛋白β值与PD中IADL功能相关联的研究。关于遗传风险变异，我们确实发现认知和运动IADL损伤患者之间存在一些差异。MAPT基因(编码tau)作为PD中痴呆的风险因素一直存在争议。37 由于与运动IADL损伤患者相比，认知IADL损伤患者的MAPT风险H1/H1基因型频率较低，而认知IADL损伤患者通常表现出更差的认知功能，我们的数据与不确认认知功能与PD之间联系的研究一致。38 此外，我们发现DYRK1A基因中rs9974126的A等位基因(与rs2248244高度连锁不平衡(r2=0.93)，rs2248244是PD的风险因素)39 存在趋势，该基因编码一种磷酸化α-突触核蛋白、淀粉样蛋白β前体蛋白(APP)和tau的蛋白质。40
在PD中，区分认知驱动和运动驱动的IADL损伤很困难，因为PD相关的运动缺陷以及认知功能障碍都会导致IADL损伤。14,16,41 使用敏感测量，可以在没有痴呆的PD患者中识别主要与认知功能障碍相关的日常功能损伤，甚至在疾病早期阶段。11,15,41 到目前为止，很少有测量专门设计用于评估PD中的IADL功能，同时独立于运动损伤。15,16 在我们的事后ROC分析中，我们发现FAQQ分数在FAQ子分数中最好地预测了PDD的发展，而运动相关的IADL对PDD转化的预测没有影响。确定的最佳截断值略高于先前发表的预先定义的FAQQ截断值。16 未来研究需要验证这一新截断值的预测价值。
需要提到本研究的一些局限性。虽然IADL通常由知情者评估，知情者可以可靠地提供有关患者功能水平的信息，但在我们的研究中，FAQ数据是从患者和知情者收集的。尽管PDD患者自我报告和知情者报告之间的差异最大，42 但项目、总分和子分数水平的组间比较未显示评分者之间的差异。然而，众所周知，在认知下降的早期阶段，自我报告对认知变化对IADL功能的影响更为敏感。43 未来研究需要评估患者与护理人员评分相对于认知恶化和痴呆的预测值。另一个局限性是受试者流失，这是纵向研究的潜在问题，特别是对于年龄较大的PD患者，他们面临发展其他健康状况、机构化和死亡的风险更高。44,45 约40%的参与者未参加随访检查，这可能导致PDD发展有价值信息的丢失。然而，检查认知下降的其他纵向研究报告了类似的流失率：5年后50% 46 和4年后46%。47 我们样本中失访的患者年龄更大，运动和认知障碍更严重，与先前报告相似。47 认知IADL损伤的患者数量在退出患者与纳入患者之间没有差异，这表明认知IADL损伤的存在不影响流失。随访时间长度也有所不同；然而，由于FAQQ组具有相似的平均间隔，我们推断随访时间对我们的结果没有显著影响。未来研究检查认知IADL损伤的预测价值应力求更短的随访间隔，以最小化流失并在更多时间点评估功能。为了最小化选择和不参与偏倚，我们将退出者纳入风险模型，分类为PD-CN，这是最保守的方法，与我们的假设(即基线IADL状态增加PDD可能性)相反。然而，我们不能确定我们是否识别了样本中可能已发展为痴呆的每位患者，或失访患者的临床特征是否可能使我们的结果产生偏倚。并非所有PDD患者都根据二级标准进行诊断；然而，由于认知测试并非总能在痴呆患者中进行，详细的医疗记录也用于诊断。最后，我们不能排除其他潜在因素(如血管负担或皮质萎缩)可能促成了更快的PDD进展。关于神经生物学或大脑结构变化如何随时间影响IADL功能的研究很少。因此，我们的数据需要在未来的多中心研究中通过包括脑成像的更全面检查来确认，以控制潜在的神经病理学效应。
总之，同时具有PD-MCI和认知IADL损伤的患者可能是评估预防或延缓PDD的药物和非药物干预策略效果的临床试验的宝贵目标群体。我们的数据支持在PDD前驱阶段进行标准化IADL评估的重要性，这一点存在争议。48 特别是在认知障碍的早期阶段，医生在临床日常工作中可能会忽视对日常功能的系统评估。我们建议采用两步筛查方法：首先，应用标准化IADL量表筛查具有认知IADL损伤的患者；其次，对这些问题的影响进行以患者为中心的访谈，用于诊断目的。
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