芝加哥大学医学中心的一项研究发现，一种已有数百年历史的麻醉剂——笑气（一氧化二氮），在治疗抑郁症方面展现出希望。
尽管目前有许多疗法和药物可用于治疗重度抑郁症，但仍有约三分之一的确诊患者患有治疗抵抗性抑郁症——这种形式的抑郁症对一线抗抑郁药没有反应。即使传统药物有效，它们通常也需要几周时间才能见效，这延迟了处于危机中的人们的缓解。
为了解决这一需求，科学家们最近开始研究快速起效且具有不同神经效应的药物是否可以作为替代抗抑郁药。受氯胺酮初步成功的影响，包括芝加哥大学麻醉学和精神病学教授彼得·纳格尔在内的研究人员转向了另一种麻醉剂——笑气。
早期临床研究表明有前景，因此纳格尔和他的合作者希望更深入地了解笑气治疗过程中及之后大脑内部发生的具体变化。在《自然通讯》上发表的一项新研究中，他们发现了一种新的神经机制，有助于解释这种几分钟内就能从体内排出的气体如何能引发持久的情绪改善。
“弄清楚观察到的抗抑郁效果在神经元和分子水平上的工作原理是走向临床接受和实施的重要一步，”该论文的资深作者纳格尔说。
一种熟悉的麻醉剂的新用途
大多数人将笑气与牙医诊所联系在一起，在那里它被用来减轻焦虑和缓解疼痛。虽然它的绰号暗示了欣快的效果，但在用于抑郁症研究时，低剂量的笑气起到的是镇静作用，使人们感到暂时的平静而不是兴奋。
“笑气是我们最古老的麻醉剂——它已经在全世界使用了180多年，每罐只需20美元左右，但我们仍在不断了解它的功能，”第一作者、宾夕法尼亚大学麻醉学和重症监护助理教授约瑟夫·奇洪说。“我觉得自己像印第安纳·琼斯，回到过去解开这种古老药物的谜团。”
“我们看到那些多年来一直在挣扎的人在几个小时内就经历了有意义的改善，并且这种改善持续了几周。”
——彼得·纳格尔教授
在纳格尔领导的初步临床试验中，甚至一次吸入笑气就能为那些对其他治疗方法无反应的患者带来积极的变化，有些情况下效果可持续两周。
“结果令人震惊，”纳格尔说。“我们看到那些多年来一直在挣扎的人在几个小时内就经历了有意义的改善，并且这种改善持续了几周。这让我们想知道大脑中到底发生了什么导致了这种变化。”
挑战关于大脑活动的预期
多年来，科学家们假设笑气和氯胺酮的抗抑郁效果与其阻断特定蛋白质N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体有关，这些受体参与记忆和学习。但尽管这一理论被广泛接受，却从未在活体大脑的神经回路中得到充分验证。
更重要的是，它未能完全解释为什么笑气——一种迅速离开大脑和身体的气体——能够产生持久的效果。
为了探究这一点，来自芝加哥大学、宾夕法尼亚大学和华盛顿大学的研究人员使用先进的钙成像技术观察了暴露于慢性压力下的小鼠在吸入笑气后的脑活动——这是抑郁症的一个常见模型。他们特别关注扣带回皮层，这是一个与情绪调节和情绪相关的脑区，并专注于一组称为第五层（L5）锥体神经元的特定神经元。
“特别是在压力相关抑郁症中，我们通常会看到这些L5神经元活动不足，”纳格尔说。
然而，在实验小鼠中，研究人员发现笑气迅速并有选择性地激活了L5神经元，使其从应激引起的不活跃状态中恢复过来，即使笑气已经离开了小鼠的身体。之前处于压力下的小鼠几乎立即变得活跃起来，并开始进行更多愉快的活动，如喝糖水。
“这种‘去抑制’效应——即大脑变得不那么抑制而更加活跃——似乎是这种药物抗抑郁益处的关键原因，”纳格尔解释道。“它有助于重新激活因压力和抑郁而迟钝的神经回路，而无需形成全新的大脑连接。”
关键在于L5神经元中发现的特异性钾通道，这些通道在正常情况下有助于减少神经元活动，但会被笑气阻断。因此，神经元增强了其活动，周围的脑回路进入一个更兴奋、更有活力的状态。
朝着新一代抑郁症治疗迈进
“这些结果表明，抑郁症治疗可能有不止一条途径达到期望的效果，”纳格尔说。“NMDA受体很重要，但我们在笑气中看到的情况表明，还有另一种方法可以激发大脑回路的活动。这是一个令人兴奋的发现，因为它拓宽了我们对如何从多个角度应对抑郁症的理解。”
“它有助于重新激活因压力和抑郁而迟钝的神经回路，而无需形成全新的大脑连接。”
——彼得·纳格尔教授
研究人员提醒说，尽管这些发现很有前景，但仍需进一步研究以了解笑气的神经效应能持续多久以及它们是否有助于更深层次、更持久的康复。
然而，这种对快速起效抗抑郁药如何工作的全新理解——而不依赖于NMDA受体机制——为未来的药物开发打开了大门。例如，科学家们未来可能会设计口服药物来模拟这种机制，而不是依赖必须临床给药的吸入气体。
“这项研究使我们离理解笑气如何帮助那些对其他治疗方法无效的患者更近了一步，”纳格尔说。“如果我们能隔离出涉及的确切通路，我们可以创造新的抑郁症治疗方法，这些方法更容易获得且效果更持久。”
“笑气通过SK2通道抑制激活前额叶第五层神经元以产生抗抑郁效果”于2025年4月发表在《自然通讯》上。该研究得到了美国国立卫生研究院和脑与行为研究基金会的资助。共同作者包括约瑟夫·奇洪、托马斯·约瑟夫、卢新国、安德烈·瓦西尔丘克、马克斯·凯尔兹、史蒂文·门内里克、查尔斯·佐鲁姆斯基和彼得·纳格尔。
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