休斯顿卫理公会医院的研究人员已经确定了一种关键蛋白质，作为阻止免疫系统错误攻击自身的潜在治疗靶点，为治疗自身免疫疾病和过敏症带来了新的希望。该研究论文题为“Apex1在自身免疫疾病模型中保护基因组稳定性以确保细胞毒性T细胞命运”，最近发表在《临床研究杂志》上。休斯顿卫理公会研究所免疫生物学与移植科学中心主任李先存博士（Xian C. Li, M.D., Ph.D.）与外科移植免疫学副教授张志强博士（Zhiqiang Zhang, Ph.D.）共同担任该论文的通讯作者。
在这项研究中，研究人员发现一种名为Apex1的蛋白质保护增殖免疫细胞的DNA，使其能够成为“杀手”T细胞。这些T细胞有可能错误地攻击身体，这是自身免疫疾病和过敏反应发生的原因。通过证明Apex1蛋白对破坏性自身免疫过程不可或缺，研究人员展示了如果用化学抑制剂靶向这种蛋白质来关闭它或完全移除它，这可能是阻断免疫介导疾病的有效方法。当Apex1缺失时，T细胞将无法造成通常在自身免疫疾病和过敏反应中看到的损害。
李先存博士表示：“我们惊讶地发现，在阻止单个Apex1分子后，不仅在预防方面，而且在疾病已经建立后的治疗方面，都能有效地抑制多种自身免疫疾病。另一个意外的发现是在Apex1被抑制后，有害T细胞广泛死亡。”
研究团队研究了各种疾病模型，但发现狼疮和多发性硬化症模型特别有效。他们在易患类似狼疮疾病的实验小鼠模型中删除了Apex1基因——这是一种免疫系统攻击自身组织的情况。结果发现，删除Apex1基因的小鼠没有出现狼疮症状，如尿液中有蛋白质、肾脏损伤或肾脏内免疫细胞积聚，也没有产生有害的自身抗体，因此它们拥有较长且健康的寿命。对照组则在24周内因这些狼疮症状而死亡。Apex1基因的缺失似乎通过控制有害免疫细胞预防了类似狼疮的疾病，表明Apex1在免疫细胞功能中起重要作用，可能是狼疮和其他自身免疫疾病治疗的关键靶点。
李先存博士说：“对于患有狼疮、多发性硬化症或过敏等疾病的人群，其中涉及破坏性T细胞，抑制Apex1的方法可能是治愈这些疾病的最佳途径，因为这些有害T细胞会通过细胞死亡被消除。”他在论文中提供了使用Apex1化学抑制剂的概念验证证据。
李先存博士表示，他们的研究与其他早期方法不同，因为研究表明靶向Apex1仅影响那些在被触发后活跃增殖的T细胞，例如在狼疮等自身免疫疾病中，这些免疫细胞识别特定抗原为威胁后发生的情况。他指出，这展示了极大的特异性，使这种潜在治疗方法高度精确，并且相比其他疗法能够最大限度地减少不良副作用。
研究人员表示，要推进这些发现，下一步需要合理设计化学化合物以选择性靶向Apex1，并在后续模型和临床试验中进行更多测试。
李先存博士说：“我们下一阶段研究的目标是在器官移植模型中测试Apex1抑制剂和Apex1基因敲除，其中移植物排斥严格依赖于T细胞。我们将尝试开发新方案和更好疗法，以确保移植患者长期存活。”
该研究的合作者包括共同第一作者肖翔和杜勇，以及其他研究人员孙思、苏晓军、邢军基、王光川、Elzein史蒂夫·M.、邹大伟、Minze劳瑞·J.、毛朱云、Ghobrial拉菲克·M.、Connor阿什顿·A. 和陈文浩。
该项目部分由美国国立卫生研究院授予李先存博士（R01AI129906 和 R01AI106200）、陈文浩博士（R01AI132492）和张志强博士（R01AI155488）的拨款资助，以及通过休斯顿卫理公会医院Max和Lillie Frosch百年移植研究主席基金资助。
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