将研究性药物从实验室研发推进到临床应用是一项漫长而复杂的过程，涉及多个非临床和临床研究阶段及多层监管体系。本页面提供了新药生命周期的可视化时间轴以及完整开发流程的详细说明。
新药生命周期
发现阶段
靶点识别
靶点可以是蛋白质、基因或RNA，必须满足：
- 可被候选药物分子结合
- 结合后能引发生物学反应
- 生物学反应可在体外和体内被测量
靶点识别方法
- 数据挖掘（生物信息学方法）
- 科研论文
- 专利数据
- 基因表达数据
- 蛋白质组学数据
- 转基因表型分析
- 化合物特征数据
- 疾病相关mRNA/蛋白质水平检测
- 遗传关联分析（遗传多态性与疾病风险关联）
- 表型筛选（如噬菌体展示技术）
靶点验证
- 小分子生物活性物质
- 反义技术
- 转基因动物模型
- 基因敲除
- 基因敲入（非酶功能蛋白替代内源蛋白）
- siRNA技术
- 单克隆抗体（针对细胞表面和分泌蛋白）
筛选发现
- 开发生物学检测方法以识别靶点活性分子
- 化合物库筛选（1/10,000的候选药物最终上市）
- 高通量筛选
- 定向筛选
- 片段筛选
- 结构辅助药物设计
- 虚拟筛选
- 生理筛选
- 核磁共振筛选
- 确定候选分子系列
先导化合物优化
- 优化"候选分子系列"以获得更高效、选择性更强且具有合适药代动力学特性的化合物
- 结构-活性关系（SAR）研究
非临床开发
非临床研究与临床试验设计关联
- 理解临床试验设计是设计非临床研究的关键
- 至少需要明确临床给药途径、频率、持续时间及预期剂量范围
- 非临床开发核心目标：
- 阐明暴露-反应关系（确定药物安全有效的前提）
- 预测潜在毒性
- 评估安全范围
- 识别靶器官毒性
- 评估观察效应的可逆性
动物物种选择考量
- 关键因素：
- 特定药物在不同物种的ADME特性（吸收、分布、代谢、排泄）
- 相关受体或表位表达
- 药理活性
- 生物利用度
- 小分子药物选择"最适物种"
- 药物代谢谱分析（小鼠、大鼠、狗、迷你猪、非人灵长类、人类肝微粒体）
- 生物制剂选择"最相关物种"
- 证明药理效应的体内外检测方法
验证分析方法
早期开发需建立和验证浓度、稳定性、均一性检测方法：
- 动物给药制剂检测方法
- 每种载体需单独方法（毒理/安全药理、遗传毒理、hERG检测）
- 动物血清/血浆药物浓度检测方法
- 需分别建立啮齿类、非啮齿类和人类方法
- 生物制剂抗药抗体检测方法
初级药效学研究
- 研究药物与治疗靶点相关的模式作用及效应
- 通常在发现阶段进行，不强制要求遵循良好实验室规范（GLP）
药物代谢/药代动力学研究（DMPK）
- 研究药物吸收、代谢路径及消除机制
- 研究内容：
- 系统暴露量（血液浓度）
- 组织分布（全身自显影）
- 代谢途径（体内外研究）
- 消除速率与途径
- 吸收（单剂量药代动力学）
- 分布（质量平衡、定量全身自显影、蛋白结合）
- 代谢（稳定性/模式、鉴定）
- 排泄（胆汁/尿液）
- 制剂筛选（生物利用度）
在获得初步药效学和基础ADME数据后、开展支持IND的毒理学研究前，应与FDA召开pre-IND会议讨论毒理研究计划、初始临床方案和生产工艺。详情请参阅pre-IND页面。
一般毒理学研究
- 研究设计取决于药物类型、适应症、给药途径和临床方案
- 必须遵循GLP规范
- 剂量选择：
- 低剂量：未观察到有害作用水平（NOAEL），确保临床起始剂量安全性
- 高剂量：最大耐受剂量（MTD）或最大可行剂量（MFD）
- 中剂量：描述剂量反应关系
- 非GLP剂量探索研究：
- 有限动物数量
- 临床给药途径
- 单剂量及短重复剂量阶段确定MTD
- GLP重复剂量毒理研究：
- 大量动物确保统计效力
- 临床给药途径
- 基于DRF数据确定剂量
- 持续时间与临床试验设计相关
- 毒代动力学
- 恢复期评估效应变化
- 其他特定研究：
- 局部耐受
- 迟发超敏反应（皮肤产品）
- 血液相容性（静脉产品）
- 致癌性
安全药理学研究
- 评估药物对关键器官系统的药理效应（低于毒理剂量）
- 必须遵循GLP规范
- 非啮齿类心血管研究：
- 与毒理研究同物种
- 动物遥测
- 24小时给药后数据采集
- 体外hERG检测：
- 评估药物与心肌hERG钾通道相互作用
- 阻断hERG通道可能导致QT间期延长引发室性心律失常
- 啮齿类中枢神经系统研究：
- 与毒理研究同物种
- 评估运动能力、握力、后肢展开、痛觉等
- 啮齿类呼吸系统研究：
- 与毒理研究同物种
- 通过体积描记法测量呼吸频率、潮气量等
- 其他研究：
- 肾脏安全药理
- 胃肠动力
遗传毒性试验组合
- 遵循GLP规范
- Ames试验：检测点突变
- 染色体畸变试验（含S9代谢系统）
- 体内微核试验（大鼠/小鼠）
- 可推迟至2期但通常同期进行
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