对于参与药物研发的科学家来说，失败是工作的一部分。从实验室到市场，不到15%的候选药物能够成功上市。大多数药物无法通过临床试验，因为它们不够有效或有无法管理的副作用。
药物开发的每个步骤通常需要一到三年时间，且失败风险很高¹。从I期试验（通常是物质对人体影响的首次测试）继续前进的概率约为64%。II期试验测试安全性、剂量和功效；超过一半的候选药物无法通过这一阶段。III期试验是三个阶段中规模最大的，旨在获得足够的数据供欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局等评审委员会批准药物。超过40%达到这一阶段的候选药物在此止步。
这些失败率还没有考虑临床前研究。在药物进入试验之前，科学家可能会花费大约五年时间来识别和验证其作用机制，以及测试其毒性、活性和溶解度。大多数治疗药物无法清除这些障碍，即使那些完全通过临床试验过程的药物仍可能因为对现实世界使用来说太昂贵或有毒而失败。
三位在临床试验各阶段遇到障碍的科学家反思了失败的影响以及他们如何继续前进。
I期试验失败
作为一名研究肌萎缩侧索硬化症（ALS，一种运动神经元疾病）的神经学家，杰弗里·罗斯坦（Jeffrey Rothstein）见过不少失误。他担任ALS卓越网络科学咨询委员会主席，该国际组织由160家医疗机构组成，并为开发神经退行性疾病治疗药物的公司提供咨询。因此，他遇到过一些公司在I期试验前没有足够的资金进行充分研究，以及其他公司不知道他们的药物是否能到达大脑中的目标位置。
2021年，当罗斯坦成为一种名为BIIB078的基因疗法试验的主要研究者时，他感觉准备充分。该疗法由位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的生物技术公司Ionis Pharmaceuticals开发，并授权给另一家生物技术公司Biogen进行临床试验。ALS已发现多种遗传和环境风险因素，而BIIB078是一种短的合成单链核酸，旨在针对其中一个因素——一种名为C9orf72的基因突变。"我们有一个非常完整的数据包，"罗斯坦说。"它在小鼠身上是安全的；对人类脑细胞无毒。它做了它应该做的事情，关于它的一切都在正常工作。"
令他惊讶的是，BIIB078在I期临床试验中失败了。与安慰剂相比，它增加了与神经退行性变相关的蛋白质的血液水平，并且在肌肉力量或呼吸和身体功能等临床结果方面没有改善²。"这与我们所做的所有临床前研究完全相反，我们完全没有预料到这一点，"罗斯坦说。
2024年试验失败发表后，罗斯坦被同事问及为什么当所有科学数据都正确时药物会失败。他不得不告诉他们他不知道。他唯一的假设是他们只针对了包含突变的DNA两条链中的一条产生的RNA转录本，这在小鼠身上效果很好，而且"每个人都认为那是应该关闭的正确链"，他说。
罗斯坦已经学会接受失败，不让自我主导，这种观点他传授给马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学的博士生。"这是我教学的一部分，"他说。"如果你正在研究一种疾病的机制，很可能十年后，你会发现自己对导致疾病的认知是错误的。"
尽管BIIB078未能越过临床试验的障碍，但罗斯坦对药物发现过程有着清醒的认识。当他在临床试验开始时与参与者交谈时，他告诉他们有三种可能的结果。"你我想要的是它会起作用，"他告诉他们。"第二，也是所有药物疗法中最常见的，是它根本不起作用。第三种选择是大多数参与者无法接受的。他们没有意识到它实际上可能使情况变得更糟。"
BIIB078的失败并没有阻止罗斯坦继续他的研究。他的团队目前正在研究抑制突变中DNA另一条链的RNA转录本。他想知道它是否有毒副作用，如果有，当原始链的RNA转录本数量减少时，它是否以某种方式被激活。
"我们还不知道，"他说。"但我们现在确实了解更多，因为我们进行了那次试验并收集了数据。"
II期试验后失败
纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家耶莱娜·扬吉吉安（Yelena Janjigian）在II期和III期试验之间经历了失败。
作为一名胃肠道疾病专家，她正在研究"抗PD-1"药物，这是一种免疫疗法，用于防止肿瘤进展和延长生存期，通常与其他疗法联合使用。2024年的一项研究³发现，在3年的随访后，接受抗PD-1疗法nivolumab与化疗联合治疗的患者的中位生存时间为14个月，而仅接受化疗的患者为11个月。研究还发现，接受联合治疗的存活参与者数量是仅接受化疗的两倍。
当时，扬吉吉安正在开发一种与抗PD-1药物一起使用的治疗药物，以提高其功效。"我们有那个可以建立的'甜蜜点'，抗PD-1疗法有效，但还不够好，"她说。她专注于阻断TIGIT受体的方法，TIGIT受体是某些白细胞表面的一种蛋白质，由癌细胞激活并导致免疫反应降低。
因此，她很高兴被位于加利福尼亚州海沃德的生物制药公司Arcus Biosciences的药物开发者联系，他们希望进行联合试验。她被要求对41名接受化疗的胃食管癌患者进行domvanalimab（一种抗TIGIT疗法）与zimberelimab（一种抗PD-1疗法）的II期测试。
在进行试验期间，扬吉吉安听说其他抗TIGIT联合疗法已经不成功。例如，Tiragolumab在SKYSCRAPER-06（晚期小细胞肺癌的III期试验）中未能改善结果⁴。
但扬吉吉安和她的同事们仍然保持乐观。与tiragolumab不同，domvanalimab显示出"令人鼓舞的疗效"，将中位生存时间提高到26.7个月（患者通常在接受化疗和单独抗PD-1疗法的情况下从诊断起仅存活一年多一点）⁵。"即使SKYSCRAPER的负面数据不断出现，我们仍然抱有希望，"扬吉吉安说。
但当早期结果显示该组合无法改善抗PD-1药物与化疗常规治疗的生存率时，III期试验被叫停。
扬吉吉安表示，这次经历让她"反思科学的韧性"，尤其是因为II期试验的数据清晰且令人鼓舞。"这让我们意识到，我们真的需要找到更好的方法来简化临床开发，"她说。
根据2025年发表在《Med》杂志上的一篇文章⁶，抗TIGIT疗法不成功是因为研究人员对药物的作用机制没有完全理解，这使得确定哪些患者会有良好反应变得困难。然而，domvanalimab仍在被研究，现在用于晚期非小细胞肺癌患者，在早期试验中显示出一些希望。
II期试验可能花费数百万美元，并且在药物开发的所有阶段中成功率最低，部分原因是其设计。它们通常参与者数量较少，当试验只持续几年时，评估疗效和长期副作用具有挑战性⁷。在domvanalimab的情况下，扬吉吉安不知道为什么II期研究如此积极，却在III期得到负面结果。"这是一个提醒，我们必须在试验设计和引入更多样化资产方面更加战略性。"她建议更大规模的III期研究或跳过II期可能是一个解决方案——但这些将使更多参与者在药物被证明安全有效之前暴露于药物之下。
扬吉吉安正在专注于早期肿瘤药物以及围手术期（手术前后）使用的药物。"一个小挫折不会阻碍我们，"她说。
III期试验后失败
对任何科学家来说，或许最大的打击是花费大量时间创建救命药物并通过繁琐的审批流程，却在通过所有试验后看到它失败。alipogene tiparvovec（Glybera）就是这种情况，这是一种治疗家族性脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）的药物，LPLD是一种罕见的、有时致命的遗传病，会导致慢性高胆固醇和严重胰腺炎。
加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的医生迈克尔·海登（Michael Hayden）于1986年首次遇到LPLD，当时他工作的医院里有一位孕妇在怀孕期间患上胰腺炎。这位妇女失去了孩子，自己也差点死亡。
当时，唯一的治疗方法是降脂药物和严格的饮食限制，特别是脂肪和碳水化合物。这些方法效果不佳，导致人们因胰腺炎而生病或死亡。海登和他的同事们开始研究这种疾病，该疾病在加拿大魁北克省的一个小区域发病率异常高。他们很快发现了导致脂蛋白脂酶基因LPL功能障碍的突变，称为G188E和P207L。
该团队开始寻找修复缺陷基因的方法，首先从猫开始。通过使用病毒载体将功能正常的LPL基因拷贝传递到目标细胞，研究人员能够消除症状。他们于2005年在荷兰和魁北克开始进行人体I期试验。
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