硅谷风险投资人罗宾·理查兹·多诺霍记得，2005年是她那位迷人、外向的母亲爱丽丝“突然沉默”的一年。
爱丽丝·理查兹天生善于沟通，曾是新闻学专业的学生，也是七个孩子的母亲。随着丈夫的公司帮助农村地区通电，她将精力投入无数公民和慈善事业。家人回忆，她能发表激动人心的演讲。但当爱丽丝进入70岁后，她的语言能力开始逐渐丧失。
和她的父亲及姐姐一样，爱丽丝患上了额颞叶痴呆（FTD）。这种疾病进展迅速且致命，会导致大脑额叶和颞叶退化，是65岁以下人群中仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆症。约40%的病例由已知的遗传基因突变引起。2006年，编码颗粒蛋白前体（progranulin）蛋白的GRN基因突变被发现是家族性FTD的主要病因之一。爱丽丝和她的家人恰好携带其中一种突变。
爱丽丝于2007年去世后，她的子女决定将部分家族财富用于支持颗粒蛋白前体研究，作为“给我们家族和世界的礼物”，理查兹·多诺霍说。她与姐夫、当时在格莱斯顿研究所工作的内分泌学家鲍勃·法雷瑟二世共同创立了一个非营利研究联盟，后来以其母亲在弗吉尼亚州的家乡命名为“蓝田项目”。该组织此后投入数千万美元，帮助确定了颗粒蛋白前体在抑制炎症和清除大脑废物中的关键作用，也为治疗FTD及其他神经退行性疾病提供了潜在希望。
“蓝田项目在过去10到15年间对FTD研究起到了真正的变革性作用。”梅奥诊所的神经学家和痴呆症研究员布拉德利·博维表示，他并未参与该联盟。
蓝田的研究人员以及后来的制药公司，看到了FTD-GRN（爱丽丝所患疾病类型）的独特之处。在其他遗传性神经退行性疾病（如家族性阿尔茨海默病和亨廷顿病）中，突变会引发毒性蛋白的产生，导致复杂的病理级联反应。但驱动FTD-GRN的突变会阻断颗粒蛋白前体的产生，使携带者的蛋白水平不到非携带者的一半。许多痴呆症研究人员因此将FTD-GRN称为神经退行性疾病中的“低垂果实”，用“直观”和“易处理”来形容其生物学特性。解决方案似乎显而易见：只需提高大脑中的颗粒蛋白前体水平即可。
部分得益于这种信心，已有六项临床试验启动，测试提升颗粒蛋白前体水平的疗法在FTD-GRN患者中的效果。公司还希望，提升颗粒蛋白前体水平后的抗炎特性可能有助于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症以及由其他突变引起或病因不明的FTD。
然而，一切并未按计划进行。2025年10月，一项针对FTD-GRN患者的、里程碑式的提升颗粒蛋白前体药物三期临床试验未能阻止疾病进展。今年2月，一项向大脑递送健康GRN基因的基因疗法小型试验也被叫停，同样因缺乏疗效。
大多数与蓝田项目有联系的科学家仍然相信，只要颗粒蛋白前体能够进入尚未发展至晚期的患者脑细胞，疗法就有可能成功。尽管如此，这些失败给这个直到最近还异常乐观的神经退行性疾病研究领域蒙上了阴影，并提出了一个尖锐的问题：任何一种神经退行性疾病真的能被称为“低垂果实”吗？
“颗粒蛋白前体是一个值得押注的好靶点，我们都充满希望，”现就职于纪念斯隆凯特琳癌症中心的法雷瑟说，“但它可能有效，也可能无效。过去30年的历史相当令人谦卑。神经退行性疾病很难对付。”
蓝田的早期会议往往像家庭聚会。法雷瑟和理查兹·多诺霍希望建立一个信任、紧密的研究社区，他们从格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校大力招募人员。他们在湾区的家中接待科学家，宠物和孩子在数据展示时自由奔跑。理查兹·多诺霍说她旨在培养“一种独特温暖和感恩的文化”，让科学家们愿意合作而非竞争。
安特卫普大学的遗传学家罗莎·拉德马克斯是第一批获得蓝田资助的研究人员之一，她回忆说被这种温馨和友情所激励。“我们不必非得拿一百万美元，”她说，“拿到一笔较小的资助也没问题。我们想每年两次来到这里，成为这个社区的一部分。”
在这些聚会上，永远存在FTD-GRN对资助者及其亲人的威胁。（理查兹·多诺霍说，她和三个兄弟姐妹已在研究项目中接受过GRN突变检测，但大多数没有选择了解自己是否为携带者。）“如果你与这些家庭一起工作，就会建立起一种关系，一种责任感，”加州大学旧金山分校的神经学家布鲁斯·米勒说，他与格莱斯顿的伦纳特·穆克和德克萨斯大学西南医学中心的约阿希姆·赫茨一起帮助法雷瑟设定研究重点。“眼前是一个美好的家庭，他们真的想找到治愈方法。我们这些科学家都不想让他们失望。”
与爱丽丝不同，并非所有FTD患者都会失去语言能力。更常见的是，他们表现出明显且令人困惑的性格变化。有些人“可能完全失去了关心他人的能力”，加州大学旧金山分校的医生和神经科学家亚当·博克瑟说，他和米勒一样，已经治疗了几代FTD家庭。在遗传性病例中——与三个主要基因（包括GRN）的突变有关——这种疾病往往会反复袭击同一个家庭。“这是一种可怕的神经退行性疾病，非常糟糕，”博克瑟说，“比阿尔茨海默病严重得多。”
对于初建的蓝田团队来说，对抗FTD-GRN的第一步是掌握颗粒蛋白前体的功能。少数论文表明，该蛋白参与伤口愈合，并可能促进肿瘤生长。它在中枢神经系统（由神经元和脑免疫细胞小胶质细胞表达）中的作用尚未被探索。
在加州大学旧金山分校的一个实验室里，法雷瑟与神经病理学家埃里克·黄密切合作，培育了产生少量或不产生颗粒蛋白前体的小鼠品系。他们发现，在1岁时（相当于小鼠的中年期），这些动物大脑感觉中枢丘脑出现炎症。（后来在FTD-GRN患者脑部扫描中观察到了类似模式。）随着年龄增长，小鼠出现平衡和协调问题，并开始强迫性地梳理自己，导致脱毛和皮肤溃疡。到19个月时，“它们非常痛苦，只能被安乐死，”黄说。虽然动物的症状与人类不完全一致，但这些实验建立了小鼠异常行为与颗粒蛋白前体缺乏之间的联系。
当黄向缺乏颗粒蛋白前体的小鼠注射一种用于诱导神经退行性变的毒素时，它们的大脑炎症和神经元丢失比对照组严重得多。通常帮助维持神经元、修剪与其它细胞连接的微小突起的小胶质细胞，开始过度攻击这些突触。“这是颗粒蛋白前体在小胶质细胞中发挥重要作用的第一个证据，”黄说，他现在任职于圣路易斯华盛顿大学。当时在格莱斯顿的神经科学家李淦发现，仅从小胶质细胞中去除颗粒蛋白前体就足以诱发小鼠严重疾病。
另一项重大突破发生在2012年，当时发现了两名兄弟姐妹患有的一种罕见疾病，其父母来自意大利北部——该地区被认为是FTD-GRN的高发区。作为年轻人，这对兄妹都患上了致命的神经退行性疾病——神经元蜡样脂褐质沉积症。该疾病中负责脂质回收的细胞器溶酶体功能失常，导致脂质废物在大脑和视网膜细胞中积累。结果发现，这两名兄弟姐妹从父母双方各继承了一个GRN突变。这一惊人发现表明溶酶体和脑脂质可能在FTD-GRN中发挥核心作用。
颗粒蛋白前体研究（部分由蓝田资助，部分独立进行）开始蓬勃开展。研究人员发现，即使只有一个GRN突变的人，其大脑和视网膜细胞中也有脂质废物的异常积累。拉德马克斯等人记录了分拣蛋白如何将颗粒蛋白前体运送到溶酶体，在那里被切割成更小的肽——颗粒蛋白，执行脂质回收工作。脂质代谢专家法雷瑟开始研究颗粒蛋白前体缺乏时积累的溶酶体废物，并最终发现一种称为神经节苷脂的类型在其中占主导。
约十年后，关于FTD-GRN发病机制的假说形成：自然衰老而减弱的溶酶体功能失调，神经元充满脂质废物；颗粒蛋白前体缺陷的小胶质细胞非但不去帮助应激的神经元，反而攻击突触并释放炎症蛋白，使情况恶化；通常局限于细胞核的TDP-43蛋白聚集并扩散，进一步损害神经元。
蓝田资助的努力“打开了理解这一有趣蛋白质的大门，”米勒说，“并且指向了我从未想象过的方向。”
大约从2013年开始，当FTD-GRN的生物学机制仍在被解开时，该联盟着手将这种疾病纳入制药公司的视野。五年间，联盟主任、资深生物技术研究员罗德尼·珀尔曼和科学主任劳拉·米蒂克与40个团队——从老牌巨头到刚成立、甚至还未命名的生物技术初创公司——会面，向他们推销颗粒蛋白前体。他们争辩说FTD-GRN是一个可处理的问题，作为治疗策略，“提升颗粒蛋白前体水平非常有意义，”米蒂克说，她现在是联盟的主任。颗粒蛋白前体的一个优势是该蛋白可由一种细胞制造并被另一种细胞摄取，因此治疗方法不必针对单一细胞类型。作为额外诱惑，蓝田向公司免费提供其数据。“这是我们做的最好的决定，”珀尔曼说，“把一切都交出去。”
到2020年代初，几家公司已将颗粒蛋白前体疗法纳入研发管线。但他们面临一个问题：可研究的患者太少。许多人不知道自己是GRN突变携带者，等他们被诊断为FTD-GRN时，往往已处于晚期，不适合参加试验。
蓝田原本计划在颗粒蛋白前体研究建立后就退出。创始人的资源并非无限，理查兹·多诺霍坚信最后期限。但“我们意识到，为了最终成功，蓝田还需要参与并支持临床试验，”米蒂克说。蓝田的董事会投票决定逐步结束基础科学研究，转而资助可能帮助试验成功的辅助研究。该联盟启动了脑成像和血液标志物研究，以评估疾病进展速度和治疗最佳时机。它还支持寻找受GRN突变影响的家庭，设立免费基因检测，并推动提高对遗传性FTD的认识。
从基础研究转向的决定让法雷瑟感到不安。他认为该领域仍需更多了解FTD-causing突变如何引发疾病，并希望探索促进神经元恢复和修复的方法——而不仅仅是补充缺失的颗粒蛋白前体。在长期担任蓝田董事会成员的妹夫罗伊·理查兹的支持下，他最终成立了一个新的非营利组织，以实现这些目标。
这种分歧是友好的，各方都这么说。但它反映了近来关于颗粒蛋白前体作为唯一疾病靶点的一些重要意见分歧。“可能需要100个靶点才能找到（一种有效的）药物，”法雷瑟说，“而现在我们只研究一个。”珀尔曼则有不同看法。“学者们喜欢把整个拼图填满，”他说，“而当你从事产业工作时，你必须说，‘好吧，我大致能看出它是一艘渔船的画面。我要前进了。’”
推进意味着某些关键继续输出翻译结果：
问题——针对哪种细胞类型和疾病阶段、大脑哪个部位最适合交付基因、以及提升颗粒蛋白前体水平是否会在体内产生意外效果——必须通过试验来回答。
有三项试验启动了基因疗法，使用腺相关病毒（AAV）载体将健康的GRN拷贝递送至大脑基底部（脑池大槽）或大脑深部的丘脑。“我们选择丘脑是因为它连接着大脑的每一个部分，”英国AviadoBio公司的神经学家克里斯·肖说，“我们的问题是，能否让丘脑的神经元成为制造颗粒蛋白前体的工厂？它能否沿着轴突运输到皮层，在突触处分泌，并被其他细胞摄取？”
这项试验规模很小，因为“没有人会在没有充分理由的情况下接受脑部手术，”肖承认，而且所有基因疗法都伴随着显著风险，包括毒性。（一些通过血液系统递送的疗法存在促进肿瘤生长的担忧，但这些担忧被认为不适用于大脑。）
旧金山的Denali Therapeutics公司正在测试一种静脉输注疗法，该疗法递送实验室培养的人源颗粒蛋白前体，并附有一种旨在将其穿过血脑屏障送入大脑的抗体片段。神经学家、前加州大学旧金山分校研究员理查德·蔡（现任职于Denali）指出，该抗体片段靶向神经元和小胶质细胞上都存在的受体。他称这项试验将“直接回答这个问题：如果你能让足够多的颗粒蛋白前体持续进入整个大脑的细胞，它是否有帮助？”
第三种策略是阻断分拣蛋白受体（它负责摄取和降解颗粒蛋白前体），从而使更多的蛋白质在细胞周围的液体中可用。旧金山的Alector公司开发的一种靶向分拣蛋白的抗体，提高了FTD-GRN患者脑脊液中的颗粒蛋白前体水平。但正如该公司在2025年10月报告的那样，这并未减缓疾病进展。
这项试验——遗传性FTD领域的首个三期临床试验——的失败是一个打击，但并不一定是意外：几位科学家曾预测，降解分拣蛋白（它在神经元内运输其他必需蛋白质）的抗体可能会适得其反。（一家丹麦公司仍在测试一种小分子，该分子在不影响分拣蛋白其他功能的情况下阻止其与颗粒蛋白前体结合。）
接着，上个月又传来另一个打击：Prevail Therapeutics和礼来公司叫停了一项携带GRN的AAV载体试验，并因缺乏疗效而放弃了该疗法。
博克瑟是多项FTD研究的首席研究员，他指出基因疗法试验规模小，任何不够显著的改善都难以检测。“该疗法如果更早递送，或是在不同选择的患者群体中，仍有可能有效，”他说。
一些人对一种新兴方法感到兴奋——这种方法尚未在人体中测试——即干细胞在进入大脑后分化成过表达颗粒蛋白前体的小胶质细胞。小胶质细胞自然产生的颗粒蛋白前体比包括神经元在内的任何其他细胞类型都多，而且它们在大脑中具有移动性，并且可以像神经元一样增殖，现在在威尔康奈尔医学院工作的淦说。目标是一种能够“利用颗粒蛋白前体的超能力和小胶质细胞的超能力并将它们结合起来”的疗法。
在小鼠实验中，淦和她的同事用化疗药物耗尽了天然小胶质细胞，然后将工程化的小胶质细胞前体注射到大脑中，这些前体细胞迅速在那里定植。这种干预“效果很好”，减轻了FTD-GRN病理，而且一次治疗就能持续小鼠的一生。
在意大利北部，干细胞研究员亚历山德拉·比菲正与一家名为Orchard Therapeutics的公司合作开发类似方法，测试两种不同的递送模式：将细胞输注到血液中或注射到大脑中。今年1月，比菲和她在帕多瓦大学的同事报告说，这两种方法都恢复了缺乏颗粒蛋白前体小鼠的缺陷溶酶体，并逆转了病理行为。
蓝田项目始终专注于治愈FTD-GRN，但其研究人员长期以来一直怀疑颗粒蛋白前体可以治疗以神经炎症和溶酶体功能障碍为特征的其他疾病——包括阿尔茨海默病。早在2014年，淦和法雷瑟就证明，在小鼠阿尔茨海默病模型中，耗尽小胶质细胞中的颗粒蛋白前体会加重症状和生物标志物，而提高该蛋白质水平则可缓解症状。流行病学数据也证实了这些发现。拉德马克斯等人发现，携带降低颗粒蛋白前体水平遗传变异的人群罹患各种神经退行性疾病的风险更高。同样，米勒说，“我们看到很多人在额颞叶痴呆的基础上又患上了阿尔茨海默病。”
淦和她的同事现在正在其他疾病模型中测试他们过表达颗粒蛋白前体的小胶质细胞。2025年11月在圣地亚哥举行的神经科学学会会议上，淦实验室的博士后研究员莎拉·纳吉布报告说，在帕金森病小鼠模型中，这种移植可缓解与α-突触核蛋白（帕金森病的标志性蛋白质）相关的运动症状，并保护神经元免于死亡。“在神经退行性疾病领域，理想的情况是能够找到可广泛应用于多种疾病的东西，”纳吉布说。Alector公司在其试验失败后搁置了FTD-GRN项目，但继续在阿尔茨海默病患者中测试一种颗粒蛋白前体疗法。
肖说，尽管他同意颗粒蛋白前体疗法最终可能具有一系列适应症，但FTD-GRN仍是合适的起点。“如果我们能在这个背景下安全有效地做到这一点，那么在其他疾病中肯定有机会。但我们必须先达到那个目标。”
随着剩下的四个临床试验项目继续推进，蓝田仍在推进生物标志物研究，并寻找适合的患者进入试验。尽管有两次失败，理查兹·多诺霍仍对提升颗粒蛋白前体水平的疗法将取得成功持乐观态度。“你必须有大量的射门机会，”她说。
法雷瑟和理查兹今年成立的非营利组织Kestrel Neuroscience刚刚开始发放首批资助，用于FTD-GRN替代靶点的基础研究。
那些温馨的聚会已成为过去，科学家们不再需要从椅子上赶走家猫来交流基础研究发现。但蓝田的校友们表示，那个支持他们科学的家庭仍然激励着他们继续研究FTD-GRN。拉德马克斯不再从该组织获得资助，但她把理查兹·多诺霍的圣诞贺卡挂在她位于比利时的实验室墙上，以提醒她的学生和博士后为什么他们要长时间工作。“这些都是真实的人，”她告诉他们，“他们需要治疗。”
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