COVID-19出院后四个月的认知障碍：模式、严重程度及与疾病变量的关联
背景：持续的COVID-19疫情已影响超过1亿人，用于诊断和治疗持续症状（即所谓的“长新冠”）的诊所正在建立。关键关注点是神经系统和长期的认知并发症。同时，COVID-19认知后遗症的患病率和性质尚不清楚。本研究旨在调查COVID-19出院后3-4个月认知障碍的频率、模式和严重程度，及其与主观认知抱怨、生活质量和疾病变量的关系。我们在患者出院后约四个月，在哥本哈根大学医院比斯佩布杰格分院的呼吸科门诊进行随访时招募患者。患者接受了肺功能、功能和认知评估。共纳入29名患者。根据应用的不同临床相关认知障碍阈值，存在临床显著认知障碍的患者比例范围为59-65%，其中语言学习和执行功能受影响最严重。客观认知障碍与主观认知抱怨、工作功能降低和生活质量下降呈正相关。认知障碍与急性期的D-二聚体水平和残留的肺功能障碍相关。总之，这些发现为COVID-19的频繁认知后遗症提供了新证据，并表明其与肺部病变的严重程度以及潜在的限制性脑氧供有关。此外，与生活质量和功能的相关性表明，需要对严重COVID-19康复后的患者进行系统性认知筛查，并对存在持续认知障碍的患者实施靶向治疗。
关键词：COVID-19；认知障碍；生活质量；肺功能障碍
简介：由SARS-CoV-2病毒引起的持续COVID-19疫情已影响超过1亿人，并导致全球超过200万人死亡。尽管急性期治疗的重点是降低住院患者的死亡率，但现已明确，COVID-19感染也可能产生显著的不良长期影响。因此，医疗系统也已开始开设专门诊断和治疗持续症状的诊所，即所谓的“长新冠”。长期症状很常见；一项新的大规模研究发现，75%的COVID-19住院患者在康复后六个月仍存在症状，包括疲劳、肌肉无力、抑郁和睡眠障碍。虽然持续症状的严重程度通常与急性期的症状严重程度有关，但研究发现长期症状也可能发生在轻症患者和所有年龄段的人中。一个关键关注点是COVID-19的神经系统并发症，这在重症患者中最常见，包括头痛、嗅觉和味觉丧失、刺痛感、头晕、恶心和严重疲劳等轻微症状，以及失语、中风和癫痫等更严重的结果。目前尚不清楚SARS-CoV-2对大脑的影响是间接的（由大脑缺氧和/或身体的极端炎症反应介导，在重症患者中）还是直接的（由病毒侵入大脑介导），或两者兼有。大量COVID-19患者表现出极低（约70%）的血氧饱和度，但奇怪的是，他们出现脑缺氧的症状却相对较少，这种现象被称为“快乐缺氧”。未被识别的大脑缺氧可能因此部分导致了神经系统损伤，尤其是在对缺氧高度敏感的大脑区域，如海马体。也有证据表明炎症、血脑屏障渗漏以及多种脑部异常（包括脑内出血性病变、白质微出血和高信号）在COVID-19患者中出现。无论机制如何，SARS-CoV-2引起的神经元损伤都可能对认知功能、日常功能和生活质量产生长期负面影响。相应地，新兴报告表明，大量患者在康复后数月仍经历持久的认知问题，包括记忆困难和注意力受损（Zhou et al., 2020）。一项针对超过1500名有COVID-19病史的受访者的大型美国调查研究发现，超过50%的患者经历了集中注意力和聚焦的困难，这是报告的第四大常见长期症状（Lambert, 2020）。与此一致，一项对29名从COVID-19康复的中年患者的研究发现存在持续的注意力障碍（Zhou et al., 2020），而在一项对58名出院后2-3个月的患者的研究中发现了执行功能障碍（Raman et al., 2021）。在更大规模上，对超过84,000名疑似或生物学确诊的COVID-19患者进行的认知功能互联网测试显示，在控制年龄、性别、教育水平和既往合并症后，康复后仍存在跨记忆、注意力和执行功能的更广泛认知障碍（Hampshire et al., 2020）。在住院患者中认知障碍最为显著，但重要的是，在非住院且无呼吸困难的
患者中也观察到了这些障碍（Hampshire et al., 2020）。除了上述少数研究外，关于COVID-19后认知障碍的模式和严重程度及其与疾病变量的关联，我们知之甚少。具体来说，尚不清楚有多少患者康复后仍存在临床相关的认知障碍，目前也缺乏对长期认知后遗症的准确率评估。另一个挑战是，主观报告的认知问题并一定与客观的神经心理学测试表现缺陷相符（Jensen et al., 2015; Miskowiak et al., 2016; Ott et al., 2015）。同样不清楚的是，COVID-19后持续性的客观认知障碍是否与患者的生活质量和工作功能相关。研究主观和客观认知后遗症之间的关系及其与生活质量和功能的关系，对于指导长新冠诊所的认知评估非常重要。最后，研究认知障碍严重程度与疾病活动生物学指标之间的关联将提供关键的病理机制见解。重要的是，了解认知障碍的具体致病驱动因素——如脑缺氧或全身炎症——对于指导急性COVID-19的最佳管理策略至关重要。这些知识空白在本报告中得到了解决，本报告基于一项关于COVID-19康复住院患者残留症状的队列研究（IMPACT-COVID）。具体来说，我们在此调查：I) 出院后3-4个月认知障碍的频率、模式和严重程度，使用不同的“临床相关”障碍阈值；II) 客观测量的认知障碍与主观认知困难、生活质量和功能之间的关联；以及III) 客观认知障碍与急性COVID-19疾病严重程度、以及COVID-19后肺功能和氧摄取指标之间的关联。
方法：IMPACT-COVID研究是一项前瞻性研究，检查了2020年3月丹麦疫情开始至2020年6月第一波病例结束期间，因COVID-19急性入院至比斯佩布杰格医院的所有患者。所有患者均在出院后评估中被转诊，并被邀请参加研究，分别在出院后3-4个月和12个月进行访视。在此，我们报告了2020年6月至11月期间，作为我们队列研究的一部分，在出院后3-4个月于哥本哈根大学医院比斯佩布杰格分院呼吸科门诊接受认知测试的患者数据（IMPACT-COVID）。COVID-19的诊断通过上呼吸道或下呼吸道样本的SARS-CoV-2聚合酶链反应（PCR）检测阳性或COVID-19 IgG抗体滴度阳性来确定。该研究获得了丹麦首都地区伦理委员会的批准（方案号H-20035553），所有患者均提供了书面知情同意书。
程序：在因COVID住院期间，采集了用于评估免疫反应的血液样本，包括D-二聚体、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白水平，并记录了高流量鼻导管氧疗（HFNC）和总需氧量。作为随访评估的一部分，患者接受了体格检查、血液检查、胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）、高分辨率12导联心电图（ECG）以及问卷调查，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）评估测试（CAT；Celli et al., 2004）、医学研究委员会（MRC）呼吸困难评估（Stenton, 2008）、哮喘控制问卷（ASQ；Juniper et al., 1999）、工作效率和活动障碍问卷（WPAI；Reilly et al., 1993）和EQ-5D-5L生活质量问卷（EQ5D；Lloyd and Pickard, 2019）。同时评估了客观和主观认知功能。
认知评估：使用一组简短的（<20分钟）基于表现的认知测试电池评估客观认知功能，该电池由丹麦版精神病学认知障碍筛查量表（SCIP-D）（Jensen et al., 2015; Purdon, 2005）和连线测试B部分（TMT-B；陆军个人测试电池, 1944）组成。这些测试测量语言学习和记忆、工作记忆、语言流畅性、加工速度和执行功能。此外，使用认知失败问卷（CFQ；Broadbent et al., 1982）评估主观认知功能。
统计分析：使用IBM SPSS Statistics 25 for Windows（IBM Corporation, Armonk, New York）进行统计分析。所有分析的显著性水平设定为alpha=0.05（双尾）。研究问题I涉及COVID-19出院后3-4个月认知障碍的频率、模式和严重程度，通过两种互补方法研究：A) 将患者的表现与他们基于年龄、性别和受教育年限通过回归公式计算出的预期表现进行比较（补充表1）；B) 将患者的表现与年龄、性别和教育匹配的健康对照（HC）样本（n=100）的表现进行比较。关于A)，我们使用基于回归的公式预测每位患者的预期SCIP测试分数，基于其年龄、性别和受教育年限。使用基于回归的公式可以计算经人口统计学校正的常模分数，这些分数适用于个体水平（Duff, 2012）。对于每位患者，这提供了对
其认知分数是否与具有相似人口学特征的人相似或偏离的简单而精确的估计。具体来说，可靠变化指数（RCI）提供了观察分数与预测分数偏差的标准化分数。RCI计算为（观察分数 - 预测分数）/ SEE，其中SEE是回归方程的标准估计误差（Attix et al., 2009）。用于计算RCI的基于回归的模型显示在补充表1中。鉴于缺乏关于什么是临床相关认知障碍的共识（见 Miskowiak et al., 2018; Ott et al., 2021），我们应用了两个不同的临床相关性全局认知障碍阈值：(a) 先前推荐的阈值，定义为基于患者年龄、性别和教育的预期SCIP总分≥0.5标准差（SD）（Ott et al., 2021）；(b) 更保守的阈值，定义为基于患者年龄、性别和教育的预期SCIP总分≥1 SD。此外，选择性认知障碍定义为在≥2个单项测试中，表现低于基于其人口学特征的预期分数≥1 SD（基于先前建议，Miskowiak et al., 2018; Ott et al., 2021）。关于B)，我们根据匹配的HC样本估计了临床相关认知障碍的频率；全局认知障碍的阈值定义为表现低于HC常模均值的≥1 SD，选择性障碍则为在≥2个测试中低于HC均值≥1 SD。其次，通过独立样本t检验或Mann-Whitney U检验（分别用于正态和非正态分布数据）比较患者与HC组在个体认知测试分数上的差异，以研究认知障碍的模式和严重程度。显著差异的效应量用Cohen's d估计。研究问题II和III关于客观认知障碍与主观认知抱怨、生活质量、工作功能之间的关联，以及客观认知与疾病变量之间的关联，使用Pearson相关或Spearman相关（分别用于正态和非正态分布数据）进行分析。与我们之前的方法一致（Ott et al., 2021），患者的SCIP总分的RCI被用作认知障碍严重程度与疾病变量关联分析中的“全局认知障碍”指标。
结果：图1说明了招募过程。在因COVID-19在比斯佩布杰格医院住院的患者中，70%的住院患者（n=83）被提供了3-4个月的随访，其中n=71（86%）接受了邀请。在这些患者中，n=12名患者因严重的语言障碍或残疾被排除。在59名符合条件的患者中，n=34（67%）选择参与研究。其余患者表示他们没有足够的时间和精力参与。在同意参与的患者中，n=5名患者因丹麦语不够流利或存在既往神经系统合并症而被排除在认知评估之外。因此，最终纳入认知评估的样本包括n=29名患者。表1显示了患者的人口学和临床特征以及预先存在的匹配健康对照组（HC）（n=100）的人口学特征。在COVID-19感染前，患者总体健康状况良好，主要合并症是哮喘（34%）。从我们预先存在的常模数据库中选取的HC对照组在年龄、性别和教育水平上与患者进行了匹配（表1）。
研究问题I：COVID-19出院后3-4个月认知障碍的频率、模式和严重程度
图2说明了根据两种不同的“临床相关”障碍阈值，分别具有临床相关全局性和选择性认知障碍的患者比例，并与根据其年龄、性别和教育水平预测的预期表现（A和B）以及与年龄、性别和教育匹配的健康对照组（C）进行比较。使用推荐的全局性障碍标准（定义为SCIP总分低于经人口学调整的预测分数≥0.5 SD），18名患者（62%）被归类为全面认知受损，另有一名患者（3%）表现出选择性认知障碍（A）；因此，总共n=19（65%）的患者被归类为认知受损。使用更保守的全局性认知障碍阈值（定义为SCIP总分低于经人口学调整的常模≥1 SD），得出n=11名患者（38%）为全面受损，另有六名（21%）为选择性受损；因此，总共n=17（59%）的患者样本存在认知障碍（B）。最后，根据与匹配的HC样本的比较来估计临床相关障碍的频率。使用阈值SCIP总分低于HC组均值≥1 SD（即截止值≤66），n=11名患者（38%）被确定为全面受损，n=7名患者（24%）为选择性受损（在≥2项测试中得分低于HC组均值≥1 SD）；总共n=18名患者（62%）存在认知障碍（C），与B相同。日常生活中的主观认知困难普遍较高，83%的患者经历严重的认知困难（CFQ评分≥43；表2）。图3说明了患者的实际SCIP和TMT-B分数，与（A）其基于回归公式（补充表1）和丹麦年龄和教育调整的TMT-B常模（Joergensen, 2012）调整后的预期人口学分数以及（B）匹配的HC样本在SCIP总分和五个SCIP子测试（TMT-B分数未在
我们的HC样本中收集）上的表现进行比较。患者实际分数与预期分数之间的比较显示，平均而言，患者在SCIP上表现出显著的全局性认知障碍，效应量大（SCIP总分：t=-3.60, df=28, p=0.001, Cohen's d=-0.85），语言学习和执行功能受损效应量大（VLT-l: t=-3.12, df=28, p=0.004, Cohen's d=-0.81；TMT-B: t=-3.46, df=28, p=0.002, Cohen's d=-0.81）。工作记忆、语言流畅性和心理运动速度方面观察到中等程度的障碍（WMT: t=-2.33, df=28, p=0.03, Cohen's d=-0.70；VFT: t=-2.32, df=28, p=0.03, Cohen's d=-0.59；PMT: t=-2.15, df=28, p=0.04, Cohen's d=-0.51）。相比之下，患者在延迟言语记忆测试上并没有显著受损（VLT-D: p=0.16）。在将患者与匹配的HC组进行比较的分析中获得了类似的结果；患者表现出全局性认知障碍，效应量为中到大（SCIP总分：t=-2.78, df=35.3, p=0.01；Cohen's d=-0.70），并且在语言学习和工作记忆方面存在中等程度的障碍（VLT-l: t=-3.06, df=127, p=0.003, Cohen's d=-0.62；WMT: t=-2.11, df=34.0, p=0.04, Cohen，患者在执行功能和认知灵活性上存在障碍（TMT-B: t = 3.46, p = 0.002）。有趣的是，客观认知障碍与主观认知抱怨显著相关（SCIP总偏差 r = -0.62, p = 0.002），并与生活质量中的“日常活动”和“焦虑/抑郁”维度相关。执行功能障碍（TMT-B）还与缺勤时间增加相关（rho = 0.62, p = 0.01）。
关于认知障碍与疾病严重程度的关系，我们发现全局认知损害与住院时长、急性期总需氧量、出院后时间或急性期炎症标志物（淋巴细胞计数、CRP、铁蛋白）均无显著相关（p > 0.56）。但较高的D-二聚体水平与较差的延迟语言回忆（r = -0.50, p = 0.03）和心理运动速度（r = -0.64, p = 0.004）显著相关。此外，认知障碍与出院后持续的肺功能指标（FEV1, r = 0.37, p = 0.049）以及呼吸症状（ACQ评分）相关，但与MRC呼吸困难评分、CT影像或DLCO无关。
讨论
本研究在哥本哈根大学医院呼吸内科门诊对COVID-19出院后约4个月的患者进行了系统评估，主要发现如下：根据不同的临床相关阈值，59%–65%的患者存在客观认知障碍，其中语言学习和执行功能受损最为严重。超过80%的患者报告日常生活中存在严重认知困难。客观认知障碍严重程度与主观认知抱怨、缺勤率和更差的生活质量（包括更严重的焦虑和抑郁症状）显著相关。在急性期标志物中，更高的D-二聚体水平与更差的延迟回忆和心理运动速度相关。相反，认知表现与住院时长、需氧量、CT评分、合并症或炎症标志物无关。
目前关于“临床相关认知损害”的界定缺乏共识，因此我们采用了两个不同的阈值：一个是先前在精神疾病患者中推荐的（Miskowiak et al., 2018; Ott et al., 2021），另一个是更保守的、与其他研究一致的（Gualtieri and Morgan, 2008; Jensen et al., 2015; Ott et al., 2015）。同时我们还比较了患者与匹配健康对照组的表现，以验证新开发的回归公式的效度（Ott et al., 2021）。这些不同方法和阈值得到高度一致的结果，显示59%–65%的患者存在临床相关认知障碍，尤其以语言学习和执行功能受损效应量大（图2和图3）。我们的观察（即在语言学习、执行功能和工作记忆等多个领域出现广泛认知障碍）与一项大规模互联网研究结果一致，该研究在>84,000名受试者中发现，无论是住院还是非住院患者，康复后均存在显著的认知障碍（Hampshire et al., 2020）。先前也有研究报告33%的COVID-19出院患者存在执行功能障碍（Helms et al., 2020），以及在COVID-19大流行之前的其他急性呼吸窘迫综合征患者中也观察到类似情况（Sasannejad et al., 2019）。然而，一些研究只发现选择性注意困难（非住院患者，Zhou et al., 2020），或仅在58名出院后2–3个月的患者中发现选择性执行功能障碍（Raman et al., 2021）。这种差异可能源于后两项研究使用了不敏感的认知测试（如只使用持续注意或仅针对痴呆症的评估工具，可能存在天花板效应）。
关于认知障碍的持久性，目前尚不清楚COVID-19后的认知障碍会持续多久。但已有证据表明，其他呼吸系统疾病住院患者在康复后数年仍存在认知缺陷（Hopkins et al., 2005; Sasannejad et al., 2019）。本研究横断面设计无法揭示认知损害是预先存在还是COVID-19的结果，但我们通过比较患者表现与基于年龄、性别和教育水平的个体化预期表现（i），以及与匹配健康对照组的比较（ii），得到高度一致的结论，支持了认知损害是疾病后遗症的判断。
我们的研究发现，认知障碍与肺部残余功能障碍（FEV1和ACQ评分）以及D-二聚体水平相关，提示脑缺氧或脑血管微栓塞可能是致病机制之一。海马体对缺氧高度敏感，这可能解释了为什么语言学习和记忆（依赖海马体）受损尤其明显（Hota et al., 2007）。而认知障碍与炎症标志物（CRP、铁蛋白）无关，提示免疫反应和中枢小胶质细胞激活可能并非主要驱动因素。
局限性
本研究的一个局限是可能存在的选择偏倚。如图1所示，三分之一的合格患者因“时间精力不足”拒绝参加，这部分患者可能症状较轻或不认为存在认知问题。如果假定这25%–33%的患者无主观或客观认知障碍，那么主观认知困难的患病率仍高达约60%，客观认知损害的患病率约35%–40%，这在临床上仍然显著。本样本中患者既往躯体合并症较少，且认知损害与合并症无关，这与此前大规模互联网研究的结果一致（Hampshire et al., 2020）。本研究的优势在于多学科综合评估方法，使得可以同时全面评估身体和认知后果及其关系。局限性包括样本量小（可能掩盖II类错误），缺少其他呼吸系统疾病对照组，以及横断面设计无法确定认知障碍是否在入院前就已存在。然而，通过使用基于人口学特征的个体化预期表现以及与匹配健康对照组的比较，我们的估计高度一致。此外，SCIP是简短认知筛查工具，不能替代全面的神经心理学评估，且不评估执行功能，因此需要联合执行功能测试（如TMT-B）以获得对这一认知领域的全面了解。
结论
本研究表明，在29例COVID-19住院患者中，出院后3–4个月时59%–65%存在临床相关认知障碍，尤其以全局认知、语言学习和执行功能受损效应量大。认知障碍与肺部功能障碍程度及急性期D-二聚体水平相关，提示可能与大脑氧供受限有关。认知障碍还与功能损害和生活质量下降相关，与越来越多关于COVID-19认知后遗症的证据一致。因此，迫切需要开展进一步研究，探讨潜在促认知治疗（如促红细胞生成素，EPO）对于这些持续存在认知和功能损害的患者的效果。
角色与资助
资金来源：比斯佩布杰格大学医院肺内科和呼吸研究单元为本研究提供了资金支持。资助方在研究设计、数据收集分析、报告撰写及投稿决策中未发挥任何作用。
作者贡献：KWM和CMP确定了本报告的目的和假设。SJ、SS、SN、KK和TL参与了研究的实施和患者评估，由CMP监督。KWM进行了统计分析并撰写了初稿。所有作者对最终手稿均有贡献并批准发表。
利益冲突声明：作者声明与本文无相关利益冲突。在本工作之外，KWM报告收到Janssen-Cilag和Lundbeck的咨询费；JR报告收到Novo Nordisk、Boehringer-Ingelheim和Astra-Zeneca的咨询费；CP报告在过去三年内收到来自Astra Zeneca、Novartis、Sanofi、GSK、TEVA、ALK、Chiesi和Pharmaxis的咨询费和不受限制的资助；TL、SJ、SLN、KK和SMS声明无利益冲突。
致谢：作者感谢比斯佩布杰格大学医院肺内科和呼吸研究单元对本研究的资金支持。KWM感谢Lundbeck基金会提供的五年Lundbeck基金会奖学金（资助号R215-2015-4121）。感谢Beata Trawińska女士在制作图1方面所做的工作。
参考文献（已按原文格式列出，网址已删除）
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