营养精神病学：通过饮食改善心理健康的科学探索 - 硒与微生态

1. 营养建议对心理健康的有限科学证据基础

日常新闻中关于营养与心理健康联系的信息越来越多，无论目标是改善情绪、增强认知功能、防止其衰退，甚至为包括癫痫、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症等神经精神疾病提供有益效果。

似乎普遍存在这样一种观念：营养方面的心理健康建议是基于坚实的科学证据基础之上的。但实际上，对于许多此类声明，很难证明特定饮食或特定饮食成分确实通过导致、预防或治疗疾病而影响心理健康。

神经精神障碍代表着我们这个时代的最紧迫的社会挑战，所有数据表明，情绪障碍、压力诱发的认知脆弱性和精神障碍的负担将在未来几十年继续增加。有效的预防策略对公共卫生领域至关重要。研究饮食作为心理健康的重要贡献决定因素虽然难以进行且难以解释，但却是迫切需要的。

大脑的组成、结构和功能依赖于适当的营养素的可用性，包括脂质、氨基酸、维生素和矿物质。因此，食物摄入和食物质量必然影响大脑功能，这使饮食成为可调节心理健康、情绪和认知表现的可变因素。此外，肠道激素、神经肽、神经递质和肠道微生物群直接受饮食组成的影响。横断面人群流行病学研究可以提供与心理健康和疾病相关的营养素和饮食信息，但不能证明原因、益处或补救措施。

总体而言，"营养精神病学"这一新兴研究领域（Sarris等人，2015a）有望确定哪些饮食成分对心理健康真正重要，包括在精神疾病中，以及对谁、在何种情况下以及特定剂量的营养干预在预防和治疗方面具有功效。

2. 元分析证据显示食物影响心理健康

科学发现正开始明确证实营养与心理健康之间的直接联系。然而，已有若干研究报道了健康饮食与心理健康之间的强烈相关性，这有助于为未来饮食建议提供信息。例如，增加新鲜水果和蔬菜的摄入与报告的幸福感增加以及更高的心理健康和幸福感有关。

已有几项系统综述和元分析探讨了营养与心理健康之间的关系。例如，对四个队列和九项横断面研究的分析表明，摄入"健康饮食"（定义为富含水果、蔬菜、鱼类和全谷物的饮食）的可能性降低与抑郁症减少相关。第二项元分析由八项队列研究和一项病例对照研究组成，将抑郁症风险降低与遵循地中海饮食相关联。最近的一项系统综述结合了总共20项纵向研究和21项横断面研究，提供了令人信服的证据，表明地中海饮食可以对抑郁症提供保护作用。此外，16项随机对照试验的元分析也表明，饮食干预有望降低抑郁症发生率。相比之下，最近对队列研究的元分析揭示了遵循地中海饮食与抑郁症风险之间没有显著关联。然而，当分析横断面研究时，在抑郁症几率与遵循地中海饮食之间发现了显著的逆相关。总体而言，这些研究为深入研究特定饮食干预对心理健康的影响提供了合理的证据基础。

3. 维生素缺乏和特定疾病饮食对心理健康的影响

饮食干预影响大脑健康的突出例子是用于儿童癫痫的生酮饮食。在这个例子中，机制尚不清楚，但禁食条件下减少的癫痫发作（当酮体为大脑提供能量时）表明改变的能量供应可能是关键。苯丙酮尿症是另一个例子，其中消除饮食可防止认知衰退。此外，研究显示各种营养素缺乏，主要是维生素，损害认知功能。最有力的证据是维生素B12（缺乏会导致疲劳、嗜睡、抑郁、记忆力差，并与躁狂症和精神病相关）、硫胺素（维生素B1；缺乏会导致脚气病，中枢神经系统症状为麻木和韦尼克脑病）、叶酸（维生素B9；缺乏对胎儿和婴儿期的神经发育有害；成年期缺乏与抑郁症风险增加有关）、烟酸（维生素B3；缺乏会导致糙皮病，以痴呆为特征）。

然而，即使是这些缺乏症，轻度"亚临床"或多种轻度缺乏在精神功能障碍发生中的作用也不清楚。例如，维生素D对心理健康的影响已在若干试验中评估，结果相互矛盾。血清维生素D浓度较高与65岁及以上社区居住老年人的注意力和工作记忆表现更好相关。在儿童期、青少年期和成年期进行的随机对照试验(RCTs)虽不统一，但提供了维生素D补充对抑郁症有作用的证据；也有人提出其对注意力缺陷/多动障碍有影响。基于从骨骼健康评估得出的标准，普通人群中相当大比例的人存在维生素D缺乏，这强调了为其在神经精神障碍中的疗效提供确凿证据的必要性。富含多酚、多不饱和脂肪酸(PUFAs)的健康饮食以及包括维生素在内的营养补充剂已被报道对心理健康产生有利影响，包括认知表现、情绪、压力反应和神经炎症，特别是在炎症水平高的条件下，例如肝病和老年人群中。

4. ADHD和自闭症的饮食干预

在ADHD中已研究了几种饮食干预。对20项研究（包括794名参与者）的元分析发现，基于父母报告的食品添加剂排除的小效应量为0.18，但考虑到可能的发表偏倚后降低至0.12。同样，更严格的消除饮食已在多项随机临床试验中显示有效。两项独立的元分析报告了在6项对照试验中0.29至0.51的效应量，并得出结论，约三分之一的ADHD儿童有反应（症状减轻>40%）。游离脂肪酸补充也与ADHD症状的小但可靠的减少相关，效应量从0.18到0.31不等。微量营养素（即维生素和矿物质）补充与ADHD儿童攻击性减少和情绪调节改善相关。此外，最近的元分析表明，高精制糖和饱和脂肪的饮食可能增加ADHD或过度活跃的风险，而富含水果和蔬菜的饮食可能具有保护作用。然而，文献中可用的研究数量较少以及设计限制也削弱了当前证据，需要进行纵向研究。在自闭症中，营养干预（从维生素D和微量营养素补充到无麸质和无酪蛋白）的结果非常多样，尚未经过严格的元分析。因此，在自闭症中，特别是需要更好的对照研究，可能有多种机制可以解释疗效。

5. 改善心理健康的饮食策略

总体而言，关于饮食改变对心理健康治疗效果的随机对照试验(RCTs)较少。迄今为止进行的首次干预研究包括一项12周的地中海饮食。报告称，重度抑郁症成人在情绪和焦虑水平方面有显著改善。最近的随机对照试验证实了地中海式饮食对抑郁症心理健康的好处，即HELFIMED和PREDI_DEP试验。相比之下，MooDFOOD RCT中的多营养素补充并未减少超重或肥胖且有轻度抑郁症症状的成年人中重度抑郁症的发作。这强调了推进营养精神病学的重要性，需要重复、完善和扩大旨在预防和治疗常见精神障碍的饮食干预研究。此外，对更多随机对照临床试验存在未满足的需求。总体而言，上述临床试验提供了具体的例子，说明可以通过特定的饮食干预来改变大脑功能和心理健康。未来的一步将是发现将营养与健康和疾病中的大脑功能连接起来的代谢和细胞过程。我们还需要确定特定营养素或全食物的饮食模式是否对心理健康有有益影响。实验医学方法还可以帮助评估饮食干预的影响；为了优化用于昂贵且耗时的干预中测试的营养素/饮食选择，我们必须充分利用当前知识，包括适当生物标志物的选择。

6. 跨生命周期的饮食、心理健康和认知

早期生命发育为后期发育奠定基础，并可能影响个体对疾病的易感性。因此，个性化营养以促进心理健康应考虑早期生命发育。在早期大脑生长期间（即所谓的一千天，从怀孕到2岁）进行的任何营养干预可能对后期健康的影响大于之后进行的干预。通过增加对营养素如何影响对大脑功能重要的信号过程（如代谢、内分泌、免疫和其他通过肠道微生物群起作用的信号过程）的基本理解，也将取得进展。

在人类新生儿中，大脑约占瘦体重的13%，其进一步的生长和发育受到能量和营养约束。在此快速生长期间，可靠地获取充足的饮食供应至关重要。迄今为止，营养精神病学领域的主要关注点是早期营养不良引发的认知障碍。研究显示，啮齿动物和人类的早期生命营养影响后期生活中的认知功能。此外，神经发育障碍风险增加的脆弱群体（如早产儿或足月小胎龄婴儿）支持营养状态与神经系统损伤风险之间的直接联系。

尽管所有营养素对大脑生长都是必要的，但支持神经发育的关键营养素包括蛋白质、铁、胆碱、叶酸、碘、维生素A、D、B6和B12以及长链多不饱和脂肪酸。实验研究表明，胎儿发育期间的碘缺乏会导致大脑皮层的细胞架构不可逆转地受到干扰，引起异常神经元迁移模式，这与儿童的认知障碍相关。婴儿期缺铁性贫血已被证明与大脑连接改变相关。此外，饮食中更细微的变化也可能影响早期大脑发育。

乳汁中的脂质，特别是omega 3-和6-多不饱和脂肪酸DHA（二十二碳六烯酸）和ARA（花生四烯酸）是由母乳提供的，但其在母乳中的水平受母亲的饮食摄入影响。对小鼠的研究表明，富含omega-3脂肪酸或降低omega-6脂肪酸水平的饮食会积极影响omega-3脂肪酸在神经元膜中的整合。这种低omega-6饮食最近也被证明完全消除了成年小鼠中早期生活压力引起的认知障碍。最近的一项研究表明，在暴露于富含omega-3多不饱和脂肪酸（二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸）和维生素A的饮食后，青春期大鼠在心理压力后表现出认知行为和大脑可塑性标志物的改善。

使用大鼠母婴分离模型，早期生活压力的长期影响通过牛奶脂肪球膜(MFGM)和益生元聚葡萄糖/低聚半乳糖的饮食干预得到缓解。这些发现突显了平衡饮食在提供充足营养素以支持后期认知功能和早期生命发育对（后期）精神疾病易感性的重要性，这也部分解释了治疗效果的观察异质性。

7. 成年期和老年期的饮食、心理健康和认知

成年期饮食质量的提高与认知衰退风险降低相关。此外，老年人摄入抗氧化多酚与认知能力改善相关。另一项研究显示，补充橄榄油和坚果的地中海饮食与老年人群认知功能改善相关。对于营养干预在对抗认知衰退方面的作用，尤其是在衰老和压力与焦虑加剧的情况下，现在出现了令人鼓舞的作用。由于现代生活中感知压力水平的增加和人口老龄化代表了重大的社会挑战，营养对临床和非临床人群中心理健康的潜在益处应进一步研究。

相比之下，不平衡的饮食增加了心血管代谢疾病和认知衰退的风险。因此，不良饮食的负面影响可能会损害心理健康和认知功能，随着年龄增长可能会加剧。有趣的是，营养和特别是营养不良和肥胖与情绪调节和压力敏感性密切相关，表明饮食、代谢和心理健康之间存在强烈联系。此外，最近的横断面分析显示，抑郁症状与代谢综合征之间的关联可能部分归因于身体活动。此外，啮齿动物模型的证据表明，高脂肪饮食可能具有抗抑郁和抗焦虑作用。然而，来自动物和啮齿动物模型的证据也表明，高脂肪/高糖西方饮食与认知障碍相关，特别是记忆障碍，以及增加焦虑样行为。此外，肥胖与人类海马功能障碍和情景记忆障碍相关，啮齿动物研究也将肥胖与海马依赖性认知障碍相关联。因此，应对压力的策略似乎涉及增加高脂肪饮食的消费，因为它具有抗抑郁和抗焦虑作用，但这种饮食从长远来看有成为肥胖的风险，而肥胖又与认知功能下降和情绪障碍相关。

饮食与成年期认知和心理健康之间已经建立了明确的关联，但目前我们对支持这些关联的代谢和细胞机制缺乏详细理解。

营养干预可能有助于减少衰老和压力对认知和心理健康的影响，但迄今为止特别是临床群体中的随机对照试验很少。

8. 微生物组的重要性

最近的证据强调了肠道微生物组作为连接肠道与大脑发育和功能的关键环节。具体而言，越来越多的证据指出了产前和产后环境中的微生物与日后精神障碍风险之间的关键相互作用。此外，积累的数据确定了肠道微生物群在应激和情绪障碍（包括焦虑、抑郁和认知）反应中的关键作用。肠道微生物群对血清素代谢调节的重要性也已被提出。肠道微生物群与其他疾病（如ADHD、自闭症谱系障碍和神经性厌食症）的关联也有可能存在。此外，压力可以影响和干扰肠道微生物群并影响消化健康。因此，高质量的饮食可能有助于调节肠道微生物群，减少大脑中的压力和炎症，从而在整个生命周期中维持适当的认知功能。

值得注意的是，最近的数据强化了微生物组介导的缓解与年龄相关的神经炎症病理和认知衰退的潜力，并证明益生元补充剂减轻了与年龄相关的微胶质细胞激活。同样，压力青少年大鼠的行为、认知和神经化学的不利影响通过富含omega-3多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸以及维生素A的饮食得到正常化，并导致微生物群组成的变化。

虽然肠道微生物群组成受宿主遗传学和生活方式等外部因素的影响，但肠道微生物群组成和功能的主要决定因素仍然是饮食和营养。事实上，饮食因素已被证明直接影响啮齿动物和人类中微生物群的组成。例如，高纤维饮食和地中海饮食促进多样化的肠道微生物群，并与抑郁症可能性降低相关。此外，发酵食品也可能具有改变肠道微生物群和影响肠道生理及心理健康的潜力。因此，肠道微生物群对心理健康有潜在影响，但这种影响的机制仍有待阐明。旨在识别肠道微生物群影响中枢调节过程的分子机制的研究迫切需要。未来的研究应确定通过产生中枢活性代谢物的特定细菌菌株来调节大脑功能的饮食。

9. 更好基于科学的营养建议

流行病学研究表明，饮食影响心理健康，干预研究支持这种关系。此外，具有明确定义的遗传和非遗传障碍的个体，如乳糖不耐受、苯丙酮尿症和麸质敏感性，从坚持特定饮食中获益。尽管如此，许多关联存在争议；获得因果机制的强有力证据非常困难。我们知道很少有对个体有益于心理健康的特定饮食成分。如果要开发一个坚实的心理健康相关饮食建议的证据基础，就需要解决这一研究空白。需要克服几个障碍。要能够利用饮食来促进心理健康，需要对以下方面有机制理解：(1) 饮食如何影响肠道（包括微生物群）中的代谢过程，(2) 这如何影响从肠道到大脑的信号（包括通过肠道激素），(3) 饮食如何影响血液和靶器官中代谢物的水平，(4) 细胞和细胞网络（神经网络）如何反应，(5) 遗传背景如何影响饮食对心理健康的影响，以及(6) 饮食如何影响基因表达和下游效应。阐明营养如何促进神经元对损伤的抵抗力和改善精神适应性的代谢和细胞机制和途径，将帮助我们确定如何最好地调节饮食成分以促进整个生命周期的心理健康。

"营养精神病学"的挑战是开发全面、连贯和科学严谨的基于证据的研究，定义饮食和营养素在心理健康各个方面的作用。具体来说，身体暴露于特定微量和宏量营养素（取决于摄入、生物利用度和代谢功能及涉及的器官系统）与一系列心理健康问题（包括情绪、认知过程和压力适应）之间联系的直接和间接机制，需要更好地定义，这些机制调节神经元功能和突触可塑性。

已经投入大量精力建立营养研究的大型队列。现在是时候挖掘和利用从这些队列获得的信息来定义新的机制假设，这些假设可以使用实验医学方法进行测试。实验医学研究在临床试验和临床前研究之间架起了桥梁。重要的是，它们在实验室环境中采用实验设计，以确保严格性和明确的终点。个体饮食习惯和饮食习惯也应考虑在内，因为它们独立于抑郁症影响总体饮食摄入和饮食质量。因此，使用高质量和足够统计效力的实验人口研究将为营养与心理健康之间的关系提供新的机制见解。随后，可以确定在大型随机对照试验中更可能成功的干预措施。

10. 新概念

营养干预与药物干预不同。药物通过一个或数量有限的靶点起作用，这些靶点对药物具有高亲和力，通常在亚微摩尔范围以下。可能因为其亲和力在同一范围内，维生素是唯一已知可以类似药物研究的营养素。大多数营养素的消耗量比药物大得多，它们对蛋白质的亲和力远低于药物。由于营养素及其代谢物的水平远高于药物，它们与多种靶点结合并影响多种靶点。因此，一般来说，营养素及其代谢物在多个器官中作用于多个靶点。虽然许多研究已经检验了单个营养成分或食物对大脑和行为的影响，但营养研究正从关注单一营养素或补充剂转向饮食模式分析。这是重要的，因为营养素可能共同作用以影响特定功能，特定营养素之间的相互作用可能影响其生物利用度，从而使特定底物的识别复杂化。对于食物中不存在的营养品，如N-乙酰-L-半胱氨酸和S-腺苷甲硫氨酸，情况变得更加复杂，有证据表明某些化合物的组合具有协同作用，而其他组合已被发现无效（关于营养品和营养精神病学相关观点的最新评论，请参见Sarris，2019）。

大多数饮食干预不包括安慰剂作为对照条件，因为对照产品的设计是试验设计的挑战。可以说，显示特定营养素缺乏的影响比添加特定营养素或食物在受控情况下的影响更容易。关于营养品补充效果的证据参差不齐，并未为其在精神障碍中的使用提供强有力的证据支持（Sarris，2019）。必需营养素对正常生理功能是必需的，但不能在体内合成，因此必须从饮食中获取。不良饮食可能缺乏足够的必需营养素，但我们是否知道所有的必需营养素？也许给定营养素量不足或特定营养素组合的低水平会增加认知能力下降的易感性。此外，可能存在个体对必需营养素的敏感性和需求的差异。事实上，全基因组关联研究(GWAS)和元分析已经确定了血液和尿液代谢物水平的强有力影响。在个体中识别此类营养素可能具有挑战性，但对改善个性化饮食建议是必要的。最近的一项研究揭示了调节血液/尿液代谢物水平的基因与精神障碍之间的关联。需要进一步研究来将这些初步联系扩展到DNA水平以外。因此，应在患病和健康个体中测量鉴定的代谢物，以验证关系。潜在的随机对照试验(RCTs)可以确定特定饮食干预是否能改变与对照相比在患者中系统差异的血清代谢物浓度。因此，新概念出现：使用遗传数据来识别旨在改变特定精神障碍患者中一个或多个代谢物的血清水平的饮食干预的目标。

11. 结论

积累的证据支持营养、压力易感性、心理健康和整个生命周期中的心理功能之间存在直接关系。然而，证据是相关性的，对这些效果如何产生的理解存在空白。迫切需要关于营养与大脑功能之间的双向关系的新突破性发现，为饮食的公共健康政策提供信息。了解营养如何影响心理健康和认知的机制改进将指导新营养干预和循证建议的发展，这些建议将在整个生命周期内促进和维护大脑健康。促进有利于更好心理健康的饮食习惯，并识别和验证关键的个人营养成分，将提高我们医疗系统的可持续性，并减少与不良心理健康和认知衰退相关的经济成本。

12. 资金来源角色

无。

13. 贡献者

作者包括：Roger A.H. Adan1,2, Eline M. van der Beek3,4, Jan K. Buitelaar5,6, John F. Cryan7, Johannes Hebebrand8, Suzanne Higgs9, Harriet Schellekens7, Suzanne L. Dickson2。