莱姆病是一种复杂的情况，长期以来存在误诊问题，而莱姆关节炎作为该病的晚期表现也不例外。
尽管这些感染主要发生在美国东北部、中大西洋和上中西部地区，但近年来它们一直在向外扩散，以至于东北部和中西部的焦点区域最终可能会合并。结果，疾病发病率在过去十年中从每年约30万例增加到47.5万例。
麻萨诸塞州总医院的风湿病转化研究主任兼哈佛医学院医学教授艾伦·斯蒂尔博士告诉Healio：“传播莱姆病病原体的鹿蜱仍在继续扩散。”
这是一个令人担忧的问题，因为许多没有莱姆病历史或熟悉莱姆病的临床医生现在正在管理这一日益增长的患者群体。
麻萨诸塞州总医院免疫与炎症疾病中心的希拉·阿维卡尔博士在接受采访时说：“风湿病专家和其他提供者了解可能发生的流行病暴露地点非常重要。感染仍主要发生在东北部、中大西洋地区和上中西部地区，但感染的地理范围正在从高发地区向邻近地区扩展。”
然而，分布范围的扩大并不是唯一的挑战。
斯蒂尔说：“与许多类型的关节炎一样，莱姆关节炎的严重程度和持续时间差异很大。”
约翰·霍普金斯大学风湿病科医学助理教授约翰·米勒博士表示，斯蒂尔“为莱姆关节炎写下了教科书”。他实验室多年的研究展示了身体如何对伯氏疏螺旋体感染作出反应，从而导致莱姆病本身。然后，如果在疾病早期未被识别或感染的早期阶段无症状，则可能发展为莱姆关节炎。在一小部分莱姆关节炎患者中，可能发生具有自身免疫特征的感染后并发症。
米勒说：“这引起了风湿病专家的最大兴趣。斯蒂尔博士描述了一种免疫介导的现象，这是感染与自身免疫交叉的一个绝佳例子。”
这种交叉并不总是容易识别。这种现象始于携带伯氏疏螺旋体的蜱虫叮咬，可能导致莱姆病本身。经过多年反复试验，这种状况现在可以相对容易地诊断。
然而，如果不在早期阶段进行治疗，感染可能会发展为莱姆关节炎。
斯蒂尔说：“这些患者的莱姆病抗体滴度通常最高，通过ELISA检测确定，抗体反应扩展到许多螺旋体蛋白，如通过蛋白质印迹所示。”
早期抗生素治疗可以消除莱姆病，从而预防莱姆关节炎的风险。在某些情况下，需要第二轮抗生素来治愈初始感染。
然而，对于未能对抗生素作出反应或更糟的是从未被诊断为莱姆病的患者来说，情况就不同了。
斯蒂尔说：“由于早期莱姆病通常被识别并用抗生素治疗，这可以防止疾病的晚期表现，因此莱姆关节炎现在通常在那些早期疾病无症状且关节炎作为疾病首发表现的个体中看到。”
另一个重要并发症是，莱姆病和莱姆关节炎都可能需要相当长的时间才能发展。
犹他大学病理学系的简斯·J·韦斯博士表示，伯氏疏螺旋体需要长达四天的时间才能改变以诱导感染。
伯氏疏螺旋体在冬季生活在蜱虫的中肠中。在晚春或夏季吸血后，细菌增殖并移动到蜱虫的唾液腺。
韦斯说：“在蜱虫中增殖并通过唾液腺迁移的伯氏疏螺旋体改变了它们的代谢状态和外表面抗原结构。这些变化导致表达蛋白的改变，使它们能够侵入宿主，这个过程需要长达四天的时间。”
斯蒂尔补充说，同样，关节炎通常需要几个月的时间才能在螺旋体传播给人类宿主后发展。他说，这发生在对越来越多的螺旋体蛋白的免疫反应中。此外，通常需要几个月的时间，某些患者才会发展出可能导致抗生素难治性莱姆关节炎的过度、失调的免疫反应。
了解这种特定类型关节炎的自然史、诊断和治疗可以帮助从业者最大限度地减少合并症，并领先于迅速变化的流行病学。
一种“过度、失调的免疫反应”
2024年，斯蒂尔在《感染性疾病杂志》上发表了一篇关于莱姆关节炎的补充文章。题为“莱姆关节炎：五十年的旅程”，这篇文章详细记录了斯蒂尔研究该病半个世纪的历史，始于1975年，当时在他风湿病学研究员入职4个月后，他接到电话加入调查康涅狄格州莱姆镇及其周边地区儿童发展关节炎的情况（当时被认为是幼年类风湿性关节炎）。
该初步调查产生的论文于1977年发表在《关节炎与风湿病学》杂志上，斯蒂尔为第一作者。这篇论文首次识别并命名了“莱姆关节炎”。
在2024年的文章中，斯蒂尔写道，在一小部分患者中，莱姆关节炎在适当的口服和静脉注射抗生素治疗后无法解决，导致一种称为感染后、抗生素难治性莱姆关节炎的状况。
他对Healio说：“这种在受影响关节的滑膜中开始的过度、失调的免疫反应的后果，会导致血管损伤、自身免疫和细胞毒性过程，以及明显的滑膜成纤维细胞增生和纤维化。这是慢性炎症性关节炎（包括类风湿性关节炎）的病理病变。”
然而，有一些重要因素将莱姆关节炎与RA和其他关节炎区分开来。
斯蒂尔说：“大约一半的莱姆关节炎患者的滑膜中可以看到闭塞性微血管病变，这在其他类型的关节炎中找不到。在感染后莱姆关节炎中，已从三个血管相关蛋白和四个细胞外基质蛋白中识别出自身抗原，这些蛋白曾是螺旋体感染的部位。尽管在适当的抗生素治疗后活的螺旋体不再存活，但生物体的残余部分，特别是伯氏疏螺旋体的肽聚糖，通常在关节液中发现，并似乎在感染后期间维持促炎反应。”
这一描述引发了斯蒂尔实验室和其他人的大量研究。2021年发表在《自然风湿病评论》上的一篇论文中，洛黑德及其同事调查了莱姆关节炎中的机制。
洛黑德及其同事写道：“感染后莱姆关节炎的核心特征是在感染阶段持续存在的过度、失调的促炎免疫反应，进入感染后时期。这种反应的特点是高量的干扰素和不足的抗炎细胞因子IL-10。”
他们补充说，所有这些过程都与RA等其他关节炎中报告的类似。因此，感染后莱姆关节炎“为其他慢性自身免疫或自炎性关节炎提供了一个模型”，其中感染因子与遗传因素一起可以导致复杂的免疫反应。
深入研究这些促炎反应，韦斯投入了大量精力。
她说：“我们专注于先天免疫反应的某些方面，发现缺乏B细胞和T淋巴细胞的小鼠仍然会发展出严重的莱姆关节炎。这是你在人类患者群体中无法研究的东西。”
随着时间的推移，他们的工作引导研究人员关注巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞和成纤维细胞对感染的反应。
韦斯说：“我们的小鼠模型还显示，缺乏抗炎细胞因子白细胞介素（IL）-10的小鼠在感染伯氏疏螺旋体后，比拥有这种细胞因子的小鼠发展出更严重的关节炎。这已成为一种严重的治疗后关节炎模型，因为这些小鼠表现出高水平的促炎细胞因子IL-6、干扰素-γ CXCL9和CXCL10，类似于感染后关节炎患者。”
她补充说：“这些都是炎症反应的标志。它们是治疗后莱姆关节炎的主要驱动因素。”
重要的是，感染和免疫反应之间的相互作用可能会影响并发症的严重程度。斯蒂尔表示，轻度莱姆关节炎的患者可能即使没有抗生素治疗，症状也会持续几周或几个月。
他说：“在严重的情况下，莱姆关节炎可能导致严重的、持续的关节炎，通常影响一个或两个膝盖，持续几年或更长时间。”
斯蒂尔补充说，严重的病程与螺旋体和宿主遗传学有关。
他说：“某些伯氏疏螺旋体菌株，特别是OspC类型A，具有高度炎症性。此外，人类群体中的特定基因型会导致更大的炎症。”
这些包括Toll样受体1多态性（1805GG）、晚期角化上皮细胞3（LCE3）位点的变种，以及某些HLA-DR等位基因，例如HLA-DRB1*0401或HLA-DRB1:1501等位基因，根据斯蒂尔的说法。
米勒认为，这些研究人员在感染和免疫交叉点上奠定的基础将成为新的前沿。
他说：“我们现在看到这是一个免疫介导的过程。这将是未来10到15年我们将关注的重点。”
此外，尽管每个诊断医生可能不需要了解莱姆关节炎患者滑膜中发生的具体情况，但在评估经典和更模糊病例时，了解背景确实有帮助。
阿维卡尔说：“积极的一面是，莱姆关节炎通常比早期莱姆病更容易诊断。”
“通常不会那么微妙”
米勒表示，在临床诊断方面，莱姆关节炎的炎症通常很容易识别。
他说：“我们通常会看到这些肿胀的关节，通常是在膝盖处。通常不会那么微妙。”
然而，这种肿胀会波动。
米勒说：“儿科人群中，积液通常持续几天或几周，但等到他们去看医生时，积液已经消退了。”
阿维卡尔表示，90%的病例表现为一个或两个膝盖肿胀。
她说：“这不是对称性多关节炎，如类风湿性关节炎，通常涉及许多肿胀的关节，通常在双手或双脚。”
评估患者的疼痛水平也很有用。
阿维卡尔说：“在莱姆关节炎中，肿胀与疼痛不成比例。”
她补充说，莱姆病和莱姆关节炎的性质都可能带来诊断难题。
阿维卡尔说：“莱姆关节炎的金标准测试是血液中的IgG抗体血清学测试。患有莱姆关节炎的患者已经患有莱姆病数月，因此血液中有很多针对伯氏疏螺旋体的IgG抗体，更容易做出诊断。”
她说，挑战在于在关节炎发生之前找到早期莱姆病。
阿维卡尔说：“在疾病的早期阶段，血清学检测可能呈阴性，抗体只是莱姆病诊断中的一个关注点。”
她说：“还有一个怀疑指数的问题。”
她说：“很多患有莱姆关节炎的人都是年轻健康的人，他们活跃，花时间在户外徒步旅行或其他户外活动。他们可能认为自己受伤了，所以先去看骨科医生。”
阿维卡尔补充说，一个额外的并发症是，伤害可能会引发关节炎。
她说：“在一些莱姆病患者中，身体的创伤或刺激是关节炎发作的诱因。”
虽然骨科医生越来越擅长区分莱姆关节炎和伤害或其他类型的关节炎，但对其他不太熟悉该病的医生来说，这可能仍然是一个挑战。然而，这并不是唯一的障碍。
阿维卡尔说：“莱姆病是一种季节性感染，早期感染通常发生在夏季。问题是，关节炎往往在几个月后才发展，这可能导致人们误以为不是莱姆病相关疾病的正确季节。这可能会让医生在这个诊断上偏离轨道。”
斯蒂尔的文献表明，莱姆关节炎可能在初次感染后6个月到2年内发展。
阿维卡尔说：“不是几十年，但如果在关节炎发展前经过1到2年，这会使诊断变得具有挑战性。”
她补充说，缺乏明显的蜱虫叮咬或标志性牛眼皮疹也可能导致医生远离该诊断。然而，目前大多数莱姆关节炎患者都没有蜱虫叮咬或牛眼皮疹的病史。
她说：“当然，如果患者看到蜱虫或皮疹，他们可能已经接受了治疗，从而预防了莱姆关节炎。但很多人，或大多数人从未注意到叮咬或皮疹。”
气候变暖和疾病媒介向更多地区扩散，只会加剧了这一问题。
向西扩张
斯蒂尔表示，鹿蜱现在在宾夕法尼亚州西部高度流行，并正在向俄亥俄州、印第安纳州和密歇根州扩散。
他说：“中西部北部各州威斯康星州和明尼苏达州长期以来存在的焦点也在扩散。此外，加拿大的一些地区现在也受到影响。”
根据斯蒂尔的说法，西海岸也看到该疾病的增加，主要是在北加州，但该地区的疾病流行病学不同。
他说：“该国这一部分的莱姆病病例更为零星。总的来说，引起欧洲莱姆病的伯氏疏螺旋体种类与北美不同，欧洲菌株的致关节炎性低于美国的菌株。”
与此同时，米勒表示，地理分布的变化引发了莱姆病发病率的增加。
他说：“十年前，美国莱姆病的估计发病率约为每年30万例。最近的估计将这一数字提高到每年47.5万例。”
到目前为止，莱姆关节炎发病率的数据尚未赶上莱姆病发病率的已知数据。然而，可以进行推断。
2008年发表在《发病率和死亡率周报》的一篇论文中，贝肯及其同事估计了报告给疾病控制与预防中心的各种莱姆病表现的比例。他们建议，20%至25%的病例可能包括莱姆关节炎。
米勒说：“公共卫生运动改善了莱姆病的发现，但尚不清楚自该报告发布以来莱姆关节炎的比例是否发生了变化。如果莱姆病的发病率在增加，那么莱姆关节炎的患病率也应随之增加。”
在专家们整理这些数字时，可以确定的是，越来越多的临床医生可能会遇到莱姆关节炎患者。了解治疗领域至关重要。
“大多数患者有反应”
斯蒂尔表示，莱姆关节炎的治疗始于为期1至2个月的口服多西环素疗程，每日两次，每次100毫克。
他说：“大多数患者对这种治疗有反应，尽管关节肿胀的完全消退可能在治疗结束后延迟几周。”
不幸的是，有一小部分患者对口服抗生素治疗反应甚微或无反应。这些患者可能通过静脉注射抗生素成功治疗，“通常是头孢曲松”，每日2克，持续28天，斯蒂尔说。
他说：“同样，关节肿胀的消退可能在静脉注射治疗结束后延迟几周。”
美国传染病学会的建议指出，对于滑膜增生“适度”而非关节肿胀的患者，再进行一个月的口服抗生素治疗“可能是一个合理的选择”。然而，作者指出，这是基于“部分反应”，需要更多证据填补知识空白。
尽管如此，米勒表示，这不应阻止医生进行第二轮抗生素治疗。
他说：“最大的错误是临床医生通常不考虑在莱姆关节炎中进行第二轮抗生素治疗。”
然而，这里还有一个资格问题。根据斯蒂尔的说法，在一些患者中，抗生素治疗后关节炎会改变。
他说：“关节不再那么肿胀，但会发展出巨大的滑膜肥大。”
斯蒂尔鼓励临床医生使用超声波或MRI记录这些变化。
他说：“鉴于患者已经接受了口服和静脉注射抗生素，这类患者通常可以通过疾病修饰抗风湿药（DMARDs）如甲氨蝶呤或TNF抑制剂成功治疗。大多数患者在几个月内对该治疗有反应，药物通常可以在大约9到12个月内停用。”
尽管进行了治疗，但仍可能留下损伤。斯蒂尔表示，感染通常导致股四头肌明显萎缩，有时还会导致屈曲挛缩，需要物理治疗和活动，如骑自行车，以恢复膝盖的全部功能。
阿维卡尔说：“我们试图向莱姆关节炎患者保证，他们的关节炎通常在适当治疗后会完全消退。我们可以很好地管理莱姆病的这种表现，而不需要像其他类型的关节炎那样长期用药。”
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