系统性免疫炎症指数与美国儿童贫血的相关性：基于2001-2018年国家健康与营养调查（NHANES）的研究 - 健康研究

系统性免疫炎症指数与美国儿童贫血的相关性：基于国家健康与营养调查（NHANES 2001-2018）的研究

摘要

目的

本研究旨在探究系统性免疫炎症指数（SII）与儿童贫血患病率的相关性。

方法

采用横断面设计，分析8,157名18岁以下参与者数据。SII计算公式为：血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。依据世界卫生组织（WHO）指南，根据年龄和性别的正常血红蛋白（HGB）值定义贫血。通过逻辑回归分析、亚组分析和敏感性分析探究SII与贫血的关系。

结果

研究纳入8157例患者，其中409例（5.0%）患有贫血。多变量逻辑回归分析显示，SII水平升高与贫血风险增加显著相关（OR=1.69，95%CI：1.27-2.25，p<0.01）。SII与贫血呈线性关系（非线性p值>0.05）。亚组分析显示，除年龄因素外，该关联不依赖于性别、种族、家庭规模、贫困收入比（PIR）、哮喘、糖尿病和维生素D水平。敏感性分析证实了结果的稳健性。

结论

研究发现SII水平与儿童贫血呈正相关。监测SII水平有助于早期识别高危贫血儿童群体，实现针对性干预。SII可能成为具有成本效益的贫血筛查工具，但需要更多前瞻性研究验证。该方法对提升公共卫生政策和儿童健康管理具有潜在价值。

引言

儿科贫血仍是全球重大公共卫生挑战，尤其影响经济欠发达地区。在美国，贫血影响5-10%的儿童群体，数百万儿童面临发育和健康并发症风险。轻度病例可能表现为疲劳或面色苍白等非特异性症状，但未经治疗的贫血会导致认知发育受损、生长迟缓和免疫力下降。研究表明，幼儿期贫血可能造成长期体能和智力能力缺陷，显著影响教育成果和未来生产力。值得注意的是，血红蛋白缺乏症会加剧儿童生命威胁并发症和早逝风险，纵向队列分析已证实此关联。实施主动筛查方案和及时治疗策略对减轻这些不良后果、优化长期健康结果至关重要。

炎症在贫血发生发展中的核心作用已有充分文献记载。研究显示，初始全身炎症反应综合征（SIRS）评分较高者在长期观察期间血红蛋白水平下降更显著。同时，造血和红细胞死亡过程也会受到C反应蛋白等促炎物质积累的负面影响。此外，研究还发现血小板参与炎症过程。SII（计算公式：血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）是一种新型、经济且易于获取的生物标志物，整合了三项关键血液参数，综合反映全身免疫炎症平衡。因其仅需常规血液检测结果，适合大规模研究。SII作为局部和全身免疫反应及炎症的稳定准确标志物，可结合中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，提供全面的免疫和炎症状态评估。此外，SII还能预测疾病风险并监测治疗效果。然而，其在儿科贫血中的作用仍存在未解疑问。

方法

数据来源与研究人群

作为国家调查，NHANES提供美国人口健康与营养状况的横断面概述。美国国家健康统计中心（NCHS）每两年进行一次数据采集。本研究采用多阶段分层抽样框架，通过概率方法在人口亚组中系统选择参与者。这种方法确保收集的数据准确反映全美社区居住公民的人口构成。NHANES通过家庭访谈、体检和实验室检测收集广泛的流行病学和健康相关数据，所有活动均在移动检测中心（MEC）进行。

NHANES研究已获得NCHS伦理审查委员会批准，所有参与者在入组前需签署书面知情同意书。机构审查委员会认定二次分析无需额外审批。

本研究使用了2001-2018年9个两年周期的NHANES数据，共纳入91,351名参与者。排除标准包括：（1）排除青春期后个体（年龄>18岁，n=51,948）；（2）排除缺乏HGB或SII测量数据者（n=11,602）；（3）排除协变量记录不完整者（n=19,644）。最终纳入8,157名参与者（占原始人群的8.9%），数据选择流程见图1。

贫血诊断

通过血样分析确定HGB浓度。根据年龄和性别的HGB临界值（见补充表1）判断贫血。在NHANES移动检测中心，采用自动化血细胞分析仪（UniCel DxH 800）生成全血细胞计数（CBC），提供详细的血细胞分布数据。本研究将贫血作为主要研究结局。

SII定义

SII计算公式：中性粒细胞（NEU）计数×血小板（PLT）计数/淋巴细胞（LYM）计数，采用阻抗细胞计数法（UniCel DxH 800）量化全血细胞参数。所有细胞指数均按照国际血液标准化委员会（ICSH）标准校准，单位为10³ cells/µl。本研究将SII作为主要暴露变量。

协变量

纳入可能影响SII与贫血关系的协变量，包括年龄、性别、种族（白人、黑人、墨西哥裔美国人或其他）、家庭规模和贫困收入比（PIR）。家庭规模分为三档：小（1-3人）、中（4-5人）、大（≥6人）。PIR分为三档：低收入（<1.3）、中等收入（1.3-3.5）、高收入（>3.5）。其他协变量包括保险状态、体重指数（BMI）、维生素D水平、血铅水平、哮喘和糖尿病。维生素D状态根据医学研究所参考范围分为三类：充足（≥50 nmol/L）、不足（30-<50 nmol/L）、缺乏（<30 nmol/L）。慢性疾病诊断通过问卷记录的医师诊断确认。

统计分析

采用R编程环境（v4.4.2）中的Lumley调查包（v5.0-1）处理复杂调查设计调整。根据NHANES推荐方法进行加权分析（WTMEC2YR）。根据SII值将受试者分为三组。描述性分析包括：正态分布连续变量以均值（标准差）表示，非正态分布连续变量以中位数（四分位距）表示，分类数据以频率分布［n(%)］表示。组间比较采用假设驱动方法：正态分布变量用t检验，偏态分布用Mann-Whitney U检验，列联表分析采用Pearson χ²或Fisher精确检验。

采用单变量和多变量逻辑回归分析SII与贫血的关联。在多变量模型中，通过连续尺度评估和基于三分位组的分类分层两种方法分析SII。未调整模型不考虑混杂因素。根据既往研究，通过逐步调整三个层次的潜在混杂因素：人口统计学因素（模型1：调整年龄、性别和种族）、社会经济因素（模型2：进一步调整贫困、家庭规模、保险和BMI）、临床因素（模型3：进一步调整哮喘、铅、维生素D和糖尿病）。针对SII值的右偏分布，回归模型中使用ln转换数据（ln-SII）。采用受限立方样条曲线（RCS）建模（3个节点）描述SII与贫血的阈值效应，并通过多项式趋势分析量化剂量-反应关系。

亚组分析按年龄（1-10岁或11-18岁）、性别、种族、家庭规模、PIR、维生素D状态、哮喘和糖尿病进行。通过交互作用检验评估不同亚组相关性的变异性。敏感性分析包括：（1）排除血小板计数<100×10³/µl或>450×10³/µl者；（2）对缺失连续变量（如BMI和铅）进行中位数插补，缺失分类变量单独分组处理。统计显著性定义为p<0.05。

结果

研究人群基线特征

8,157名参与者平均年龄10.65岁，男性4,258人，女性3,899人。通过标准化诊断协议检测到贫血率5.01%（409/8,157）。三组间年龄、性别、种族、BMI、PIR、家中吸烟情况、铅、白细胞、HGB、PLT、LYM、NEU、贫血和维生素D水平存在显著差异（p<0.05）。家庭规模、保险、哮喘和糖尿病无显著差异。

SII与贫血的关系

单变量逻辑回归显示年龄、性别、种族、PIR、BMI、血清维生素D水平和SII均与贫血显著正相关。SII与贫血关联显著（OR=1.55，95%CI：1.20-2.01，p<0.01）。年龄、BMI、PLT和维生素D水平均显著影响贫血概率（p<0.05）。与白人相比，黑人和其他种族贫血风险分别高4.69倍（p<0.01）和1.24倍（p<0.01）。与维生素D充足者相比，缺乏和不足者贫血风险分别高4.63倍和1.61倍（p<0.01）。女性贫血风险是男性的1.65倍（p<0.01）。年龄和BMI每增加1单位，贫血风险分别增加5.0%和4.0%（p<0.01）。

调整所有变量后，SII与贫血的正相关关系仍然显著（OR=1.69，95%CI：1.27-2.25，p<0.01）。RCS回归分析显示SII对贫血风险的影响呈线性关系（非线性p值>0.05）。

亚组与敏感性分析

哮喘状态分组分析显示各亚组SII与贫血均存在显著关联（p<0.05）。年龄、性别、种族、家庭规模、PIR、维生素D和糖尿病分组中，10-18岁、女性、白人、黑人、其他种族、中等家庭、高PIR、维生素D缺乏/不足和无糖尿病亚组显示统计学显著关联。交互作用分析显示除年龄外，其他因素不影响SII与贫血的关联（交互p值>0.05）。年龄分层分析显示10-18岁组的剂量-反应关系强度显著高于1-9岁组。

敏感性分析排除血小板异常者后（n=7,963），完全调整模型中的SII-贫血关联未见显著减弱。缺失变量处理后结果保持一致性。

讨论

近年来，炎症过程在贫血发病机制中的作用备受关注。本研究发现SII升高与儿童贫血（尤其是中重度）风险增加显著相关。贫血患者SII水平显著高于非贫血者，亚组分析显示各组间关联一致。这些发现为深入研究贫血机制提供依据。

炎症相关贫血与基础疾病严重程度密切相关，导致儿童发病率和死亡率升高并影响生活质量。研究显示贫血与艾滋病患儿长期死亡率独立相关，肺炎住院患儿贫血者更易发生呼吸衰竭和死亡。炎症激活免疫系统产生细胞因子，导致铁代谢紊乱、促红细胞生成素功能障碍、红细胞生成抑制和存活率降低。干扰素γ（IFN-γ）和TNF-α促进红细胞降解和吞噬，降低存活率。炎症增加白细胞铁摄取和储存，同时抑制肠道铁吸收，导致血铁水平降低，限制红细胞生成所需铁供应。炎症不仅减少红细胞生成所需铁，还通过降低促红细胞生成素（EPO）合成和功能，抑制红细胞前体生长和成熟直接损害红细胞生成。此外，引起红细胞膜脂质改变和氧化损伤，导致功能受损和存活率降低。同时，炎症产生的自由基与老化红细胞共同作用，进一步缩短红细胞半衰期。细胞因子还影响EPO的生成和生物活性，加剧贫血。青春期铁需求增加、月经失铁、膳食摄入不足和不良饮食习惯导致青少年更易贫血。本研究显示10-18岁和女性贫血更普遍且SII关联更强，可能反映青春期特有的生理和炎症机制。

SII基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数计算，在临床实践中较其他炎症标志物更易获取，降低患者经济负担。多项研究证明SII是多种疾病的可靠预测因子，且在预测急性胰腺炎重症患者急性肾损伤风险等方面优于传统标志物。本研究首次系统探讨SII与美国儿童贫血风险的关系，通过严格纳入标准和全面协变量调整增强结果可靠性，并采用RCS和趋势检验分析潜在非线性关系。敏感性分析进一步验证结果稳健性。

研究局限性包括：横断面设计无法推断因果关系；尽管调整多种混杂因素，仍可能存在残余混杂；单次SII测量可能无法反映系统性炎症的动态变化；未区分缺铁性贫血、溶血性贫血等具体亚型，未排除感染相关病例。