UCLA研究人员发现了一群叛变的免疫细胞，它们在衰老组织和脂肪肝患者的肝脏中悄然积累。研究人员发现，清除这些细胞能显著减少炎症并逆转小鼠的肝脏损伤——即使这些动物继续维持不健康的饮食。
这项发表在《自然·衰老》(Nature Aging)杂志上的研究聚焦于一种称为细胞衰老(cellular senescence)的过程，这是一种应激反应，细胞停止分裂但拒绝死亡。这些所谓的"僵尸细胞"不会悄然消失，而是滞留在组织中，释放出有毒的炎症信号混合物。
"衰老细胞相当稀少，但可以把它们想象成405高速公路上抛锚的汽车，"该研究的高级作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和艾迪斯·布罗德再生医学和干细胞研究中心成员Anthony Covarrubias说。
"仅仅一辆抛锚的汽车就能造成数英里的交通堵塞。现在想象有五到十辆这样的车缓慢积累。这些细胞对组织就是这样：即使数量很少也会造成巨大的破坏。"
多年来，科学家们一直在争论巨噬细胞——在体内巡逻每一种组织、吞噬碎片、病原体和死亡细胞的大型免疫细胞——是否真的会变得衰老。主流观点认为它们不会。
部分混淆源于生物学：巨噬细胞即使在健康状态下也会自然表现出一些衰老的分子标志，这使得很难区分真正功能失调的细胞和只是在正常工作的细胞。
UCLA团队通过识别一种分子标志解决了这个问题——两种蛋白质p21和TREM2的组合，能够可靠地标记出真正衰老的巨噬细胞：这些细胞不再发挥功能，但持续炎症其周围组织。
使用这一标志，研究人员发现肝脏中衰老巨噬细胞的比例从年轻小鼠的约5%激增至老年小鼠的近60-80%，与正常衰老过程中慢性肝炎的上升密切相关。但事实证明，衰老并不是唯一的触发因素。
研究人员发现，过量的胆固醇也会促使巨噬细胞进入衰老状态。当研究团队在实验室中让健康巨噬细胞暴露在高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇中时，这些细胞表现出衰老的特征：它们停止分裂，开始分泌炎症蛋白，并显示出独特的p21-TREM2标志。
"从生理学角度看，巨噬细胞能够处理胆固醇代谢，"这项新研究的第一作者、Covarrubias实验室的研究生Ivan Salladay-Perez说。
"但在慢性状态下，这就会变成病理性的。当你观察由营养过剩和血液中过多胆固醇驱动的脂肪肝疾病时，这种过量胆固醇似乎是衰老巨噬细胞群体的主要驱动因素。"
这一发现提出了一个更广泛的问题，该团队目前正在研究：高胆固醇和高脂肪饮食是否通过在多种组织中驱动巨噬细胞衰老来加速生物衰老——不仅限于肝脏，还可能包括大脑、心脏和脂肪。
靶向衰老细胞以逆转肝脏损伤
为了测试清除衰老巨噬细胞是否会有帮助，研究人员用ABT-263对小鼠进行了治疗，这是一种选择性触发衰老细胞死亡的药物。结果令人震惊。在喂食高脂肪、高胆固醇饮食的转基因小鼠中——这是人类代谢性肝病的模型——该药物将肝脏重量从约占总体重的7%降至健康的4-5%。
总体重也从平均40克下降了25%，回到约30克的正常水平。与未治疗动物肿大、泛黄的脂肪肝脏相比，治疗后的肝脏明显更小，呈更健康的红色。
研究结果表明，即使不进行饮食干预，从肝脏中清除衰老巨噬细胞也足以产生显著的代谢益处。"这让我感到惊讶，"Salladay-Perez说。"消除衰老细胞不仅减缓了脂肪肝，实际上还能逆转它。"
为了确定这些发现是否与人类疾病相关，研究团队转向了现有患者数据。分析来自肝脏活检的公开基因组数据集，他们发现患病肝脏中的衰老巨噬细胞标志明显高于健康肝脏，这表明巨噬细胞衰老在人类慢性肝病中也发挥作用，而不仅仅是在小鼠中。
这一发现在洛杉矶尤为紧迫，估计有30-40%的居民受到脂肪肝疾病的影响，拉丁裔社区的发病率甚至更高。目前治疗选择非常有限，且缺乏在早期阶段诊断该疾病的非侵入性工具。
"这是一个正在形成的巨大公共卫生危机，"同时也是微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授的Covarrubias说。
"我们看到脂肪肝疾病发生在越来越年轻的人群中。因此，我们真的很高兴能够深入理解其驱动因素，并确定我们可能能够靶向的细胞类型。"
虽然ABT-263在小鼠中有效，但它对人类的毒性太大，无法广泛使用。作为下一步，研究团队将进行药物筛选研究，以确定能够选择性消除衰老巨噬细胞而没有副作用的新化合物。
该团队还在探索这些细胞是否在其他年龄相关疾病（包括癌症和神经退行性疾病）中扮演病理角色。例如，在大脑中，小胶质细胞——中枢神经系统的巨噬细胞——可能在阿尔茨海默病等疾病中容易发生衰老，因为它们在神经元死亡时暴露于大量细胞碎片中。
研究人员认为，他们的工作证明了"老年科学假说"(geroscience hypothesis)：衰老的一个基本机制——在这种情况下，是衰老巨噬细胞的积累——可能不是一种，而是许多缩短和削弱人类生命的疾病的潜在原因。
"如果你真正理解了驱动衰老炎症的基本机制，你就可以针对这些相同机制来治疗不仅仅是脂肪肝疾病，还有动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症，"Salladay-Perez说。"这一切都归结于理解这些细胞最初是如何产生的。"
显微镜图像显示红色的衰老巨噬细胞和富含胆固醇的脂滴（衰老的关键驱动因素）呈绿色。来源：Lizeth Estrada，Covarrubias实验室
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