2026年4月16日
新研究揭示了将细胞应激与血液系统衰退联系起来的意外通路
随着年龄增长，负责维持我们血液和免疫系统的干细胞逐渐失去韧性，但这一现象发生的原因一直不明确。一项来自日本和美国的新研究聚焦于MLKL（混合谱系激酶样蛋白，一种传统上与细胞死亡相关的蛋白质），揭示了其角色的意外新维度。这些发现阐明了细胞应激如何塑造干细胞衰老，并强调了开发对抗年龄相关衰退疗法的潜在途径。
随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降，这主要是因为造血干细胞（HSCs，负责产生所有血细胞类型的细胞）开始失去效力。正常情况下，HSCs既能自我更新又能产生平衡的血细胞混合物，但随着时间推移，它们产生的新细胞减少，更倾向于产生髓系细胞而非淋巴细胞，并且难以支持强大的免疫反应。累积的细胞损伤、基因活性的转变、持续的低水平炎症以及骨髓环境的变化，似乎都促成了这种衰退。然而，这些不同应激如何汇聚导致HSCs功能减弱的精确机制一直不明确。
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员试图揭示一种机制，解释与年龄相关的应激如何导致HSC功能恶化，重点研究了受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶样（MLKL）信号轴——这一通路传统上与坏死性凋亡（程序性细胞死亡）相关。该研究由圣裘德儿童研究医院助理成员山下正行（Masayuki Yamashita）博士领导，他在调查期间是东京大学医学科学研究所的助理教授。其他合著者包括东京大学医学科学研究所的岩间敦志（Atsushi Iwama）博士和圣裘德儿童研究医院的山田优太（Yuta Yamada）博士，后者当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
山下博士解释研究动机时表示："我们在反复用5-氟尿嘧啶处理的MLKL基因敲除小鼠的HSCs中发现了一个意外表型，尽管HSC死亡没有可检测到的差异，但与衰老相关的功能变化明显减弱，这促使我们调查该通路是否可能在细胞死亡之外诱导功能变化。"这一观察将研究重点转向MLKL的非致命性作用——这一概念后来在他们于2026年4月6日发表在《自然通讯》的研究中得到强调。
为调查这一点，研究团队采用了遗传小鼠模型、应激处理和功能测定的组合。他们使用了野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型小鼠，以及能够通过基于福斯特共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。小鼠暴露于模拟衰老的应激源下，包括炎症、复制应激和癌基因应激。然后主要通过骨髓移植评估HSC功能，这衡量了干细胞再生血液系统的能力。补充分析包括流式细胞术、离体扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢测定和线粒体分析，从而在分子、细胞和细胞器水平上详细了解非致命性MLKL激活如何损害HSC功能。
结果揭示了MLKL在HSC衰老中的新非坏死性凋亡作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在HSCs中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，应激诱导的MLKL激活是短暂的并定位于线粒体，在那里造成直接损伤，降低膜电位，改变线粒体结构，并损害能量产生。这些变化导致HSCs表现出衰老的标志性特征，如自我更新能力下降、淋巴细胞分化减少以及向髓系偏向输出转变。
至关重要的是，MLKL的删除或失活显著缓解了这些缺陷。即使在应激或老年动物中，MLKL缺陷型HSCs仍保持再生能力，产生更健康的免疫细胞，表现出较低的DNA损伤，并保持线粒体功能。有趣的是，这些改善发生在基因表达或染色质可及性没有实质性变化的情况下，这表明MLKL主要通过转录后和细胞器水平机制驱动HSC衰老，而不是通过转录调控或炎症。
这些发现对理解衰老和潜在疗法具有广泛意义。通过将多种应激信号与MLKL介导的线粒体功能障碍联系起来，该研究确定了HSC衰老的共同通路。山下博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保护造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植的患者的恢复和长期健康。通过揭示细胞死亡通路的非致命性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能启发新的线粒体保护或坏死性凋亡调节药物类别。"
总之，这项研究揭示了MLKL作为干细胞衰老的非致命性调节因子的先前未被认识的作用。MLKL不是诱导细胞死亡，而是作为一种应激响应因子，损害线粒体并驱动HSCs的功能衰退。这些见解不仅重新定义了坏死性凋亡相关蛋白的作用，还为理解和可能干预造血系统衰老开辟了新途径。
MLKL依赖性线粒体变化在老年造血干细胞中的表现
来自18个月大野生型（左）和MLKL缺陷型（右）小鼠的造血干细胞的透射电子显微镜图像。这些图像由东京大学医学科学研究所医学蛋白质组学实验室的山田优太博士和山下正行博士与渡边裕二博士及相良宏博士合作拍摄。
参考文献
期刊：
《自然通讯》
原始论文标题：
非坏死性凋亡MLKL功能损害线粒体并促进造血干细胞衰老
DOI：
10.1038/s41467-026-71060-4
作者：
山田优太¹'²、杨金晶²、齐木梢平²、渡边裕二³、小出修平²、村井真²、反町由理子⁵、福田优¹、澄山健太⁶、相良宏³、中野博康⁷'⁸、高步惠代⁵'⁹、岩间敦志²'¹⁰、山下正行¹'²
机构：
¹美国圣裘德儿童研究医院血液科实验血液学部
²东京大学医学科学研究所干细胞与分子医学中心
³东京大学医学科学研究所医学蛋白质组学实验室
⁴东京医科齿科大学医学院生物化学系
⁵日本国立全球健康与医学研究所干细胞生物学部
⁶名古屋大学研究生院生物农业科学部动物科学系
⁷东京医科齿科大学医学院宿主防御单元
⁸东京医科齿科大学研究管理组织
⁹东北大学研究生院医学系研究科细胞命运生物学与干细胞医学系
¹⁰东京大学研究生院药学系研究科细胞与分子化学实验室
关于东京大学医学科学研究所
东京大学医学科学研究所（IMSUT）成立于1892年，最初为传染病研究所，1967年更名为IMSUT，是一家拥有130多年历史的领先研究机构。它致力于探索生物现象和疾病原理，以开发疾病预防和治疗的创新策略。IMSUT培养协作、跨学科的研究环境，以其在基因组医学、再生医学和先进医疗方法方面的工作而闻名。它运营核心研究部门和众多专业中心，包括人类基因组中心和高级临床研究中心，被公认为日本唯一的生命科学国际联合利用/研究中心。
关于日本东京大学医学科学研究所的山下正行博士
山下正行博士是一位专攻血液学和干细胞生物学的医师科学家。他于2008年获得东京大学医学博士学位，2014年获得庆应义塾大学医学院博士学位。在加州大学旧金山分校和哥伦比亚大学完成博士后培训后，他于2019年加入东京大学担任助理教授，并于2024年成为圣裘德儿童研究医院的助理成员。凭借15多年的研究经验和众多同行评审出版物，他的工作重点是程序性细胞死亡通路和造血干细胞完整性，旨在为血液疾病开发新疗法。
资金信息
本工作得到日本学术振兴会科学研究费补助金（23H02707）和武田科学振兴财团（中野博康）；日本学术振兴会科学研究费补助金（24H00640、25H01435和25K22629）以及AMED（JP20gm1210011和25bm1123063）（高步惠代）；以及ALSAC、日本学术振兴会科学研究费补助金（20K17395和22H03101）、上原纪念生命科学财团和加藤纪念生物科学振兴财团（山下正行）的支持。共享资源核心设施支持由ALSAC和美国国立卫生研究院资助P30CA21765提供。
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