自噬-衰老轴作为衰老及治疗靶向的阈值模型 - 干细胞与抗衰老

自噬-衰老轴作为衰老及治疗靶向的阈值模型The autophagy-senescence axis as a threshold model of aging and therapeutic targeting - ScienceDirect

环球医讯 / 干细胞与抗衰老来源：www.sciencedirect.com美国 - 英语2026-05-16 06:22:15 - 阅读时长3分钟 - 1266字

本研究提出"阈值模型"来解释自噬与细胞衰老在衰老过程中的矛盾作用关系，该模型表明在损伤阈值以下自噬通过维持线粒体完整性、限制氧化应激和保持蛋白质稳态来抑制衰老启动，而超过阈值后自噬会被功能重编程以支持衰老细胞的代谢需求，研究强调了mTORC1、AMPK等关键信号节点的调控作用，并将这一机制框架扩展到癌症、神经退行性疾病、代谢性肝病和纤维化的临床应用，为精准老年学提供了理论基础，指出有效靶向自噬-衰老轴需要整合动态生物标志物指导阶段特异性干预——自噬激活用于预防，而自噬抑制或衰老细胞溶解用于已建立的疾病治疗。

研究亮点

自噬和衰老在衰老和疾病中具有相互对立但又紧密联系的作用。
自噬在早期阶段抑制衰老启动，但在后期却支持已建立的衰老细胞的存活。
阈值模型解释了应激强度和疾病进展阶段依赖性的自噬重编程现象。
针对自噬的精准靶向可实现特定阶段的抗衰老和疾病治疗策略。

摘要

自噬和细胞衰老是基本的应激反应程序，对塑造衰老和疾病进展具有关键影响，但它们的功能关系一直存在矛盾。传统上，自噬被视为一种保护细胞的过程，能够维持细胞稳态并延缓衰老。相比之下，新兴证据表明，自噬对已建立的衰老细胞的存活和病理活动也是不可或缺的。在本综述中，我们提出了一个"阈值模型"来调和这些对立作用，并提供一个统一的框架，将信号转导、细胞器质量控制和治疗干预联系起来。根据该模型，自噬发挥着由应激强度和疾病进展决定的阶段依赖性功能。在关键损伤阈值以下，强大的自噬流通过维持线粒体完整性、限制氧化应激和保持蛋白质稳态来抑制衰老启动。一旦超过此阈值，自噬就会被功能重编程，以维持衰老细胞的代谢和生物合成需求，包括衰老相关分泌表型(SASP)的产生。我们强调了调控这一转变的关键信号节点，包括mTORC1、AMPK、p53和p62，以及空间和细胞器特异性机制，如TOR-自噬空间偶联区室(TASCC)、线粒体自噬失败、脂自噬阻断和异常核自噬。这些过程汇聚于先天免疫通路，特别是cGAS-STING和NF-κB信号传导，从而驱动慢性炎症和组织功能障碍。重要的是，我们将这一机制框架扩展到临床转化，综合了来自癌症、神经退行性疾病、代谢性肝病和纤维化正在进行的临床试验的证据。我们认为，有效靶向自噬-衰老轴需要精准老年学，整合动态生物标志物来指导阶段特异性干预——对预防采用自噬激活，对已建立的疾病采用自噬抑制或衰老细胞溶解。这种基于阈值的观点为下一代针对衰老和年龄相关疾病的治疗策略提供了合理基础。