一种"死亡"蛋白正在秘密地使你的造血干细胞老化——阻止它可能有助于保持免疫系统的年轻。
科学家发现，一种与细胞死亡相关的蛋白正以一种完全不同的方式秘密驱动造血干细胞的衰老。它不是杀死细胞，而是损害它们的线粒体，耗尽它们的能量，随着时间推移削弱免疫系统。当这种蛋白被关闭时，干细胞即使在压力下也能保持更强壮和更平衡的状态。这一发现指出了一个从源头延缓衰老的新策略。
随着人们年龄增长，他们的血液和免疫系统逐渐失去力量。其中一个主要原因是造血干细胞(HSCs)的衰退，这些干细胞负责产生所有类型的血细胞。在健康条件下，这些干细胞可以自我更新并创造平衡的血细胞混合物。然而，随着时间的推移，它们变得效率低下。它们产生的新细胞减少，开始偏爱某些类型（如髓系细胞超过淋巴系细胞），并且支持强大免疫反应的能力下降。
多种因素似乎导致了这种衰退，包括累积的细胞损伤、基因活性的变化、慢性低水平炎症以及骨髓环境的变化。即便如此，科学家尚未完全理解这些不同的压力如何结合起来损害HSC功能。
研究关键衰老通路
为了更好地理解这一过程，来自日本东京大学和美国St. Jude儿童研究医院的研究人员探索了与年龄相关的压力如何影响HSCs。他们专注于受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)-混合谱系激酶样(MLKL)信号轴，这通常与程序性坏死(necroptosis)相关，这是一种程序性细胞死亡形式。
该研究由St. Jude儿童研究医院助理成员山下正行博士领导，他在调查时是东京大学医学科学研究所的助理教授。合著者包括东京大学医学科学研究所的岩间敦博士和St. Jude儿童研究医院的山田悠太博士，后者当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
关于MLKL的惊人发现
研究始于一个意外的观察。山下博士解释说："我们发现，在反复接受5-氟尿嘧啶治疗的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中，出现了一个意外的表型，尽管造血干细胞死亡没有可检测到的差异，但与衰老相关的功能变化明显减弱，这促使我们调查这一通路是否可能在细胞死亡之外诱导功能变化。"
这一发现表明，MLKL可能在不影响细胞死亡的情况下影响干细胞衰老。这个想法成为研究的核心，该研究于2026年4月6日发表在《自然通讯》第17卷上。
科学家如何测试该机制
为了探索这种可能性，研究人员使用了几种类型的基因工程小鼠，包括野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型模型。他们还使用了专门设计的报告小鼠，通过基于福斯特共振能量转移的生物传感器来检测MLKL激活。
小鼠暴露于模拟衰老的不同压力条件下，如炎症、复制压力和致癌压力。为了测量HSCs的功能，研究团队主要依靠骨髓移植，测试干细胞重建血液系统的能力。
其他技术提供了更深入的见解，包括流式细胞术、体外扩增、RNA-seq、转座酶可及性染色质-seq、高分辨率成像、代谢测试以及对线粒体的详细研究。这些方法共同使研究人员能够在多个层面上检查MLKL如何影响HSCs。
无细胞死亡的线粒体损伤
结果显示MLKL在干细胞衰老中扮演了先前未知的角色。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在HSCs中的激活并没有增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，它以一种不同的方式发挥作用。
在压力下激活时，MLKL短暂地移动到线粒体——细胞内产生能量的结构。在那里，它通过降低膜电位、改变线粒体结构和减少能量产生造成损伤。这些影响导致HSCs出现衰老的关键特征，包括自我更新能力下降、淋巴系细胞产量减少以及向髓系细胞输出的转变。
阻断MLKL可保持干细胞功能
当MLKL被移除或失活时，许多这些问题都显著减少。缺乏MLKL的HSCs保持了再生能力，产生了更健康的免疫细胞，显示出更少的DNA损伤，并保持了更好的线粒体功能。即使在年老动物或压力条件下，也能看到这些益处。
值得注意的是，这些改善发生在基因表达或染色质可及性没有重大变化的情况下。这表明MLKL通过发生在基因活动之后的过程影响衰老，特别是在细胞结构（如线粒体）水平，而不是通过DNA调控或炎症的变化。
对衰老和未来疗法的意义
这些发现指出了一个将各种细胞压力与线粒体损伤和干细胞衰老联系起来的共同通路。通过将MLKL确定为这一过程中的关键环节，该研究为衰老如何影响血液系统提供了新的见解。
山下博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保护造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植的患者的恢复和长期健康。通过揭示细胞死亡通路的非致命性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能激发新型线粒体保护或程序性坏死调节药物。"
对干细胞衰老的新理解
总体而言，该研究表明MLKL在干细胞衰老中扮演着重要角色，但不是通过导致细胞死亡。相反，它通过损害线粒体并随着时间推移削弱HSC功能来响应压力。这一发现挑战了对程序性坏死相关蛋白的传统观点，并为减缓或预防血液和免疫系统的与年龄相关的衰退开辟了新的可能性。
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