关键要点：
- 与DPP4抑制剂相比，SGLT2抑制剂与糖尿病患者系统性自身免疫性风湿病风险降低50%相关。
- 无论是GLP-1激动剂还是SGLT2抑制剂，在降低其他自身免疫性风湿病风险方面均未优于DPP4抑制剂。
接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的2型糖尿病患者，与接受二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂的患者相比，患系统性自身免疫性风湿病的风险降低了近50%，根据数据。
与此同时，在同一患者群体中，平均1至2年的随访期内，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和SGLT2抑制剂在降低其他自身免疫性风湿病风险方面均未优于DPP4抑制剂。
“总体而言，我们发现服用GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂大约1至2年，并未显著改变成人糖尿病患者发生自身免疫性风湿病的风险，”温哥华总医院风湿病专家、不列颠哥伦比亚大学实验医学博士生Derin Karacabeyli医生告诉Healio。
“使用SGLT2抑制剂与系统性自身免疫性风湿病风险降低近50%相关，但效应量较小，”他补充道。“在实际临床中，如果患者患有糖尿病且需要二线降糖药物，SGLT2抑制剂可能比DPP4抑制剂在预防系统性自身免疫性风湿病方面带来额外的小幅益处，但需要更多研究来证实这一点并探索其原因。”
Karacabeyli及其同事开展了一项基于人群的队列研究，使用了加拿大一个全民医保省份的行政健康数据。该分析发表在《关节炎与风湿病学》杂志上，共纳入229,300名成人，其中49,514人开始使用GLP-1受体激动剂，101,925人开始使用SGLT2抑制剂，77,861人开始使用DPP4抑制剂。
患者平均随访1.3至1.6年。所研究的自身免疫性风湿病包括类风湿关节炎、银屑病性关节炎和中轴型脊柱关节炎，以及系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征、特发性炎性肌病和系统性血管炎等系统性疾病。
倾向性评分加权分析结果显示，服用GLP-1受体激动剂的患者自身免疫性风湿病发病率为每10,000人年29.1例（95% CI, 23.5–35.5），而SGLT2抑制剂为24.4（95% CI, 19.8–29.7），DPP4抑制剂为27.3（95% CI, 22.1–33.4）。与DPP4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂（HR = 1.04；95% CI, 0.81–1.33）和SGLT2抑制剂（HR = 0.93；95% CI, 0.75–1.16）发生自身免疫性风湿病的风险比相似，据研究人员称。
与此同时，与DPP4抑制剂相比，SGLT2抑制剂发生系统性自身免疫性风湿病的风险较低（校正后HR = 0.51；95% CI, 0.31–0.84）。
Healio与Karacabeyli进行了交流，他也是美国肥胖医学委员会认证专家、加拿大关节炎研究所研究实习生、不列颠哥伦比亚大学临床研究者项目住院医师，讨论了这些发现如何丰富有关这些减肥药物的研究体系。
Healio：这项研究背后的原理是什么？为什么你们要研究这些糖尿病药物与自身免疫性风湿病之间的关联？
Karacabeyli： 我们知道肥胖是一种促炎状态，也是许多自身免疫性风湿病的危险因素。这些常用的糖尿病药物类别——GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂——能促进体重减轻，并且已在临床前研究中发现具有有益的免疫调节和抗炎特性。因此，我们想知道这些药物是否通过依赖或不依赖体重减轻的机制，降低发生各种自身免疫性风湿病的风险。为尽量减少偏倚和混杂因素，我们决定将开始使用这些药物类别的人群与开始使用体重中性糖尿病药物类别（DPP4抑制剂）的人群进行比较。我们假设，如果成人糖尿病患者开始使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂，而不是DPP4抑制剂，那么他们发生自身免疫性风湿病的风险会随时间降低。
Healio：GLP-1药物相比其他两类药物能为糖尿病患者提供什么？
Karacabeyli： GLP-1药物，尤其是目前市场上最流行的——司美格鲁肽（诺和诺德）和替尔泊肽（礼来）——比SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂带来更大的体重减轻。在试验中，服用司美格鲁肽的糖尿病患者通常减轻约5%至10%的体重。使用替尔泊肽时，减重效果更大，可达15%。重要的是，这些估计值适用于糖尿病患者。研究表明，非糖尿病的肥胖者平均比糖尿病患者减重更多，即使使用相同剂量的这些药物。SGLT2抑制剂的体重减轻效果较温和，比安慰剂多约2%。DPP4抑制剂不会引起体重减轻或增加。GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂均已被证明能改善生存率，并降低严重心血管和肾脏并发症（如心脏病发作、中风和肾衰竭）的风险。
Healio：同样，SGLT2抑制剂能提供什么？
Karacabeyli： 与GLP-1药物一样，SGLT2抑制剂能改善心血管和肾脏结局。然而，SGLT2抑制剂在心衰和慢性肾病方面的支持证据更多。GLP-1药物已被证明能改善肥胖伴射血分数保留的心衰患者以及糖尿病伴慢性肾病患者的结局。但在射血分数降低的心衰和非糖尿病慢性肾病方面，缺乏支持其获益的证据。相比之下，SGLT2抑制剂在整个心衰谱系中具有明确获益，并且是射血分数降低的心衰指南指导药物治疗的四大支柱之一。它们还具有肾脏保护作用，无论是否患有糖尿病。
Healio：你们的结果显示，GLP-1和SGLT2均未降低自身免疫性风湿病的风险（与DPP4相比）。您认为原因是什么？请将此发现置于背景中。
Karacabeyli： 我们平均跟踪了患者开始使用这些药物类别后1.5年。这可能不足以观察到GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂带来的风险降低，因为自身免疫性风湿病相对罕见，且许多疾病有较长的临床前阶段。此外，我们未将样本限制在肥胖成人中。关注肥胖人群可能得出不同结果，因为这些人自身免疫性风湿病的基线风险较高，可能从GLP-1药物和SGLT2抑制剂中获得更多益处。另外，由于我们研究了一系列发病年龄不同的自身免疫性风湿病，并未排除超过特定年龄的人群。例如，一个人发生中轴型脊柱关节炎的风险在45岁后显著下降。未来研究可能受益于界定感兴趣的年龄范围。需要在更年轻的人群中进行更多研究。最后，我们考虑了我们的对照药物DPP4抑制剂本身也可能降低自身免疫性风湿病风险的可能性。如果这是真的，那么显示GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂的获益将更加困难。尽管在GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂广泛使用之前进行的一些研究报告了DPP4抑制剂使用与各种自身免疫性风湿病之间的保护性关联，但这些发现尚未得到一致重复。因此，我们采取了保守方法，将其效应解释为中性。总体而言，尽管我们发现GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂均与较低的自身免疫性风湿病风险无关，但我们也发现它们与较高风险无关。这一点令人欣慰，因为如果这些药物真的触发了自身免疫性风湿病的发生，我们本应在一年的时间内看到信号。
Healio：其他发现显示，使用SGLT2显著降低了系统性自身免疫性风湿病的风险。再次问一下，这其中涉及的机制是什么？
Karacabeyli： 这对我们来说很有趣。我们首先考虑了是否由于适应症导致的混杂。也就是说，接受SGLT2抑制剂的患者是否因为其他原因而较少被诊断为自身免疫性风湿病？经过讨论，我们认为相反的情况更有可能。由于SGLT2抑制剂是比DPP4抑制剂更有效的降糖药物，并且具有多种额外益处（如体重减轻、改善心脏和肾脏健康），处方SGLT2抑制剂的患者更可能具有较差的血糖控制、较高的体脂和较大的心血管-肾脏-代谢疾病负担。较高的体脂是发生自身免疫性风湿病的危险因素，而较差的心血管-肾脏-代谢健康通常导致更多的医疗就诊。这提供了更多机会来诊断新的自身免疫性风湿病。这一假设得到了我们结果的支持。在控制潜在的基线混杂因素后，SGLT2抑制剂使用与偶发性系统性自身免疫性风湿病之间的保护性关联更强。如果混杂因素解释了所观察到的保护性关联，那么当我们控制多个潜在相关混杂因素时，我们预期该关联会被削弱而非增强。从机制上讲，我们观察到的益处可能与SGLT2抑制剂的免疫调节作用有关。在狼疮易感小鼠中，这些药物降低了抗dsDNA抗体水平，下调了参与补体激活的基因，并减少了足细胞损伤。它们还被证明能诱导巨噬细胞从促炎亚型向抗炎亚型转变，并抑制关键的促炎通路，如NF-κB。然而，需要更多研究来更好地描述SGLT2抑制剂如何降低系统性自身免疫性风湿病的风险。
Healio：GLP-1药物显然在当今备受关注。这一发现对近期一波研究浪潮和这些药物使用增加有何启示？
Karacabeyli： 我认为我们的研究提供了一些 reassurance。我们的数据表明，GLP-1受体激动剂不会触发自身免疫性风湿病。随着其使用增加，了解其安全性至关重要。
Healio：同样，这对SGLT2抑制剂意味着什么？
Karacabeyli： 我们发现，与使用DPP4抑制剂相比，使用SGLT2抑制剂与发生系统性自身免疫性风湿病的风险降低近50%相关。然而，必须将其置于临床背景中，因为相对风险的大幅差异可能仍对应绝对风险的微小差异。由于系统性自身免疫性风湿病是相对罕见的诊断，这正是我们观察到的情况。SGLT2抑制剂新使用者与DPP4抑制剂新使用者之间的绝对发病率差异很小。为预防一例系统性自身免疫性风湿病，需要超过3000名糖尿病成人接受SGLT2抑制剂治疗一年，而非DPP4抑制剂。因此，我们的研究并不建议仅为了预防系统性自身免疫性风湿病而使用SGLT2抑制剂。这不是我们的研究问题。相反，我们的数据表明，如果为治疗糖尿病而选择SGLT2抑制剂，它可能还会降低患者发生系统性自身免疫性风湿病的风险。这是支持免疫调节作用的早期临床证据，我们希望我们的研究能激发更多研究。关于SGLT2抑制剂在人体中的免疫调节特性，还有很多需要了解。
如需更多信息：
Derin Karacabeyli, MD，可通过 dkaracabeyli@arthritisresearch.ca 联系。
来源/披露
来源：Healio采访
参考文献：Karacabeyli D, et al. Arthritis Rheumatol. 2025;doi:10.1002/art.70044.
披露：研究人员报告，本报道获得了加拿大卫生研究院的支持。Karacabeyli报告无其他相关财务披露。
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