阿尔茨海默病影响约720万65岁及以上的美国人，根据阿尔茨海默病协会的数据。目前的诊断测试通常测量血液或脑脊液中两种蛋白质的水平——β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白。虽然这些生物标志物被广泛使用，但它们可能无法完全反映疾病发展过程中最早发生的生物学变化。
斯克里普斯研究所的研究人员现在引入了一种不同类型的血检方法，专注于血液中蛋白质如何折叠，而不是它们的含量。他们的研究结果于2026年2月27日发表在《自然·衰老》上，表明三种血浆蛋白质的结构差异与阿尔茨海默病状态密切相关。这些变化使科学家能够准确区分认知正常的人与阿尔茨海默病患者以及轻度认知障碍患者。该方法最终可能允许更早地开始诊断和治疗。
“许多神经退行性疾病是由蛋白质结构变化驱动的，”资深作者、斯克里普斯研究所教授John Yates说，“问题是，特定蛋白质的结构变化是否可能作为预测性标志物？”
蛋白质折叠与蛋白质稳态的破坏
多年来，阿尔茨海默病一直与大脑中积累的淀粉样斑块和tau蛋白缠结密切相关。然而，科学家们越来越认为，这种疾病可能涉及更广泛的蛋白质稳态失效，即负责保持蛋白质正确折叠和清除受损蛋白质的系统。
随着年龄增长，这个系统变得效果不佳。蛋白质在产生或维护过程中更容易错误折叠。基于这一想法，研究人员提出，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，那么在血液中循环的蛋白质中也可能出现类似的结构变化。
分析血液蛋白质的结构变化
为了探索这种可能性，研究团队检查了520名参与者的血浆样本，他们被分为三组：认知正常的成年人、轻度认知障碍患者和确诊的阿尔茨海默病患者。
科学家们使用质谱法来确定蛋白质中某些位置暴露或掩埋的程度，这指示了其结构的变化。然后，他们应用机器学习技术来识别与疾病阶段相关的模式。
结果揭示了所有组中清晰的模式。随着阿尔茨海默病的进展，一些血液蛋白质在结构上变得不那么“开放”。这些结构变化在识别疾病阶段方面比单纯测量蛋白质浓度更具信息量。
与阿尔茨海默病进展相关的三种蛋白质
在分析的众多蛋白质中，三种蛋白质与疾病状态的相关性最强。它们是C1QA（在免疫信号传导中发挥作用）、簇蛋白（参与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除）以及载脂蛋白B（一种在血液中运输脂肪并有助于血管健康的蛋白质）。
“相关性令人惊叹，”合著者、斯克里普斯研究所高级科学家Casimir Bamberger说，“在三种不同的蛋白质上发现三个赖氨酸位点与疾病状态如此高度相关，这非常令人惊讶。”
这些蛋白质上特定位点的变化使研究人员能够以约83%的总体准确率将参与者分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。当直接比较两组，例如健康个体与轻度认知障碍患者时，准确率上升至93%以上。
随时间追踪阿尔茨海默病
在独立的参与者组中进行测试，以及当研究人员分析数月后采集的血液样本时，这三种蛋白质模型仍然可靠。
在相隔数月进行的重复测试中，该面板以约86%的准确率识别疾病状态，并反映了诊断随时间的变化。结构评分还与认知测试结果显示出强相关性，与大脑萎缩的MRI测量结果显示出中等关联。
总之，这些发现表明，分析血液中的蛋白质结构可以补充现有的淀粉样蛋白和tau蛋白测试。由于这种方法侧重于与疾病基础生物学相关的结构变化，它可能帮助研究人员识别疾病阶段、监测进展并评估治疗的效果。
未来应用和后续步骤
“及早检测阿尔茨海默病的标志物对于开发有效疗法至关重要，”Yates说，“如果在造成重大损害之前开始治疗，就有可能更好地保存长期记忆。”
在血检应用于临床之前，需要进行更大规模、更长随访期的研究来确认结果。研究人员也在探索相同的结构分析方法是适用于其他疾病，包括帕金森病和癌症。
除了Yates和Bamberger，研究“血浆蛋白质的结构特征分类阿尔茨海默病状态”的作者还包括斯克里普斯研究所的Ahrum Son、Hyunsoo Kim和Jolene K. Diedrich；堪萨斯大学医学中心的Heather M. Wilkins、Jeffrey M. Burns、Jill K. Morris和Russell H. Swerdlow；以及加州大学圣迭戈分校的Robert A. Rissman。
本研究由美国国立卫生研究院资助（资助号RF1AG061846-01、5R01AG075862、P30AG072973和P30-AG066530）。
故事来源： 材料由斯克里普斯研究所提供。注：内容可能因风格和长度进行了编辑。
期刊参考文献： Ahrum Son, Hyunsoo Kim, Jolene K. Diedrich, Casimir Bamberger, Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Burns, Jill K. Morris, Robert A. Rissman, Russell H. Swerdlow, John R. Yates. 《血浆蛋白质的结构特征分类阿尔茨海默病状态》。《自然·衰老》，2026年；DOI: 10.1038/s43587-026-01078-2.
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