类鼻疽病是一种由细菌引起的感染，可导致发热、肺炎和败血症，对传染病专家来说，它带来了两大挑战：约有一半的感染者会因此丧生，即使在拥有先进医疗系统的国家，这种病也极难治疗。引起类鼻疽病的病原体非常凶猛，曾在一战和二战中被用作生物战剂。治疗这种病需要昂贵且长期的静脉注射和抗生素治疗方案，在东南亚和澳大利亚北部这些类鼻疽病高发地区，实施这种治疗非常困难。尽管在美国这种病较为罕见，但2022年这里发生了首例已知的环境传播病例。
普林斯顿大学化学系的Seyedsayamdost实验室为这种被忽视的热带疾病提供了一种有前景的治疗方法，即通过低剂量抗生素组合来靶向病原体，而不影响肠道微生物组细菌。研究人员的方法可能会改变我们使用抗生素的方式。通过攻击病原体独特的、隐藏的代谢“弱点”，该实验室为应对全球抗生素耐药性挑战提供了新工具，并为其他疾病的类似组合疗法开辟了道路。
“几乎所有抗生素都是广谱的，我们使用的剂量非常高，以至于几乎消灭了所有周围的细菌，包括保护我们的细菌。这是一个问题，”化学教授Mohammad Seyedsayamdost说。“我们发现，即使是低剂量的抗生素也能揭示难以检测到的易感性，一旦了解这些易感性，就可以加以利用。这就是那个‘啊哈’时刻。”
低剂量或亚抑制剂量的抗生素不会影响病原体的生长，但对其生理和代谢有显著影响。一旦注意到这一点，研究人员就利用这一独特的反应来对抗一种非常难以杀死的病原体。
该研究题为“通过化学合成致死性对抗类鼻疽病”，发表在《美国国家科学院院刊》上，合作单位包括埃默里大学的Davis实验室和堪萨斯大学的Chandler实验室。
“对我来说，这篇论文最令人兴奋的部分在于它有可能改变我们对开发抗生素的看法，”该论文的第一作者、前Mo实验室研究生Yifan Zhang说。“我们早就知道抗菌素耐药性是一个日益严重的全球危机，而新抗生素的研发管道却令人担忧地缓慢。通过这项研究，我们的目标是采取不同的方法，不仅仅关注寻找新的‘银弹’，而是探讨如何通过利用病原体的代谢弱点来智胜它们。”
Zhang现在是罗伯特·伍德·约翰逊医学院的医学生，他补充道：“这项工作还强调了在科学中超越传统界限的重要性。将肿瘤学领域的想法与我们对微生物学和微生物代谢的知识结合起来，要求我们挑战许多关于抗生素‘应该如何’工作的假设。看到这些风险最终带来能够真正帮助患者的发现，令人兴奋。”
通过HiTES观察病原体
类鼻疽病是由假单胞菌Burkholderia pseudomallei引起的。传统的确定抗生素疗效的方法是通过肉眼观察或简单的测定法来检查假单胞菌的生长情况，然后用广谱抗生素进行治疗，这种抗生素会消灭一切细菌，就像一个粗暴的工具。但Mo实验室使用了另一种方法，即高通量诱导子筛选（HiTES），这是一种Seyedsayamdost因获得2020年麦克阿瑟奖的技术，可以深入观察代谢组，寻找细菌的脆弱点。
HiTES揭示了低剂量抗生素对这种病原体代谢的显著改变。低剂量的甲氧苄啶实际上开启了一种以前未知的次级代谢应激反应。在这种条件下，研究人员发现叶酸生物合成酶FolE2在特定条件下是必需的，这种酶在细菌中并不广泛存在，反而使其易于被利用。通过采用化学合成致死性的方法，他们成功地将甲氧苄啶与天然产物去氢表白苏内酯（DHL）结合，抑制了FolE2的功能，切断了细菌依赖的次级反应，从而选择性地杀死了病原体，而不会摧毁肠道中的重要细菌。
“这种选择性是我特别自豪的一点，因为它符合日益增长的理解，即我们的微生物组不仅仅是旁观者，而是对我们的整体健康至关重要，”Zhang说。
“基本上，我们实现了分子层面的合成致死性，这是一种众所周知的遗传现象，即两个突变只有在结合时才会致命，”Seyedsayamdost说。“添加一种分子，没有效果；添加第二种分子，也没有效果。但将这两种分子结合起来——在这种情况下，甲氧苄啶和DHL——组合起来就是致命的。我们将遗传学和化学结合在一起，结果奏效了。”
这项研究还表明，这种联合疗法可以用于任何病原体，以找到系统性破坏较小的治疗方法。
“最终，我希望这项研究不仅限于假单胞菌，”Zhang说。“如果我们能将这一策略扩展到其他病原体，我相信我们可以开辟全新的治疗途径，这些途径不仅有效，而且尊重我们微生物组的微妙平衡。”
“知道我们的工作有可能为这种毁灭性疾病提供有针对性的、挽救生命的治疗方法，既让人感到谦卑，又令人深感满足。这是更大的图景，也是让我保持动力和兴奋的原因。”
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